[發明專利]一種地佐辛A晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201610456817.9
• 申請日: 2016-06-21
• 公開（公告）號: CN107522625A
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: 王慶輝;牛明玉;馬立金;張沛;王偉;胡麗娜;朱圣紅
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司;揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07C215/64
• 分類號: C07C215/64;C07C213/10;A61K31/137;A61P25/04
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司32243
• 代理人: 盧霞

技術領域

本發明涉及一種地佐辛A晶型及其制備方法，屬于醫藥生產技術領域。

背景技術

地佐辛(palrestat)化學名為：(-)-[5R-(5α,11α,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-5-甲基-5,11-甲撐苯并環癸烯-3-醇，其化學結構式如下所示：

地佐辛由瑞典Astra開發，其是一種強效阿片類鎮痛藥，為阿片受體混合激動-拮抗劑，對κ受體完全激動，鎮痛作用強，產生脊髓鎮痛、鎮靜和輕度的呼吸抑制，對μ受體僅引起較弱的效應，有時還可因對抗激動藥的部分效應，表現為部分阻斷作用，故而相關副作用較少。因為地佐辛的鎮痛作用強，副作用輕微，被廣泛用于術后鎮痛。

超前鎮痛是指手術開始之前就給予鎮痛藥物，阻斷組織損傷引起的傷害性傳入刺激到達中樞神經系統，以消除或減輕術后疼痛。將地佐辛用于婦科腹腔鏡手術超前鎮痛，能有效緩解術后切口疼痛，減輕炎癥反應，延長和減少術后阿片類藥物的使用，減少不良反應，且術后蘇醒迅速安全。

地佐辛的鎮痛效果良好，其鎮痛、呼吸抑制和其它作用既有劑量依賴性，也有封頂效應，安全性高，無明顯嚴重的不良反應。地佐辛給藥途徑廣，可用于術后多模式鎮痛，在治療劑量下使用，副作用少，是一種有應用前景的鎮痛新藥。

專利US3836670A和專利ZA8506680中描述了地佐辛及其制劑的制備過程,但均未涉及晶型。地佐辛作為廣泛使用的鎮痛藥物，臨床使用范圍廣，其雜質的大小對于藥物的高效安全性有著很重要的影響，因此，選擇一個好的結晶精制工藝來提高地佐辛的純度和生物利用度亦是開發地佐辛該品種的關鍵點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新型的，穩定的地佐辛A晶型及其制備方法。

本發明的另一個目的在于提供該新晶型在制備鎮痛藥物中的應用。

本發明的地佐辛A晶型，使用Cu-Kα射線輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射，在9.261±0.1，11.142±0.1，12.334±0.1，13.007±0.1，14.068±0.1，14.709±0.1，15.142±0.1，18.538±0.1，19.420±0.1，19.675±0.1，23.218±0.1，24.720±0.1，25.710±0.1，27.183±0.1，28.081±0.1，28.348±0.1，31.040±0.1度處具有特征峰。

優選地，

所述的地佐辛A晶型，其具有如圖1所示的X-射線粉末衍射譜圖。

所述的地佐辛A晶型，其IR(KBR，Am^-1)數據為：3366、3316、3271、2965、2913、2852、2685、1621、1581、1488、1442、1377、1349、1291、1265、1230、1198、1143、1132、1093、1073、1052、1021、988、964、945、935、897、868、826、804、772、718、699、639、626、538、511、487、和416Am^-1。

所述的地佐辛A晶型，其具有如圖2所示的紅外衍射圖。

所述的地佐辛A晶型，其DSC顯示熔點為168.15℃。

本發明的地佐辛A晶型的制備方法，包括以下步驟：

1)將地佐辛粗品溶于有機溶劑中，加熱至回流后過濾；

2)降溫析晶，過濾，干燥得地佐辛A晶型。

所述的步驟1)中有機溶劑為醇。優選常用醇類為甲醇或乙醇。

所述的步驟1)中地佐辛粗品與有機溶劑的重量體積比為1g：(10-20)ml。

所述的步驟2)中析晶溫度范圍為-5-30℃。

本發明的高純度地佐辛新晶型A，具有很高的生物利用度。

本發明的高純度地佐辛新晶型A的制備方法，具有降低雜質含量，操作簡便的技術效果，具體表現為：

1)降低了對映異構體的含量，現有技術生產出來的成品地佐辛中對映異構體的含量在0.5％之間，本發明的精制方法制得的成品地佐辛中的對映異構體含量不大于0.2％，元素分析和核磁共振氫譜測定亦表明本發明制備的地佐辛晶型純度高，雜質含量低。

2)降低了總雜的含量，現有技術生產出的成品地佐辛的總雜含量在1.0％左右，本發明的精制方法制得的成品地佐辛的總雜含量不大于0.3％，單雜不大于0.05％。