[發明專利]一種2?取代?3?氮雜環硫色酮類化合物及其合成方法和在抗真菌藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610450799.3
• 申請日: 2016-06-17
• 公開（公告）號: CN107513059A
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 肖濤;胡彪;陳國策;馮議;魏芳;肖子煜
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D409/04
• 分類號: C07D409/04;C07D409/14;A01N43/56;A01N43/50;A01N43/653;A01P3/00
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技術領域

本發明涉及一種抗真菌的2-取代-3-氮雜環硫色酮類化合物及其合成方法和其在制備抗真菌藥物中的應用。

背景技術

近年來，由于廣譜抗生素、免疫抑制劑和各類激素類藥物的廣泛使用，以及放化療、器官移植及感染HIV等原因導致人體免疫系統功能下降，造成了機體真菌感染的機率增加，從而致使真菌類疾病的發病率和死亡率不斷上升。另外臨床治療中存在的耐藥性及抗菌譜窄等問題，也增加了真菌感染類疾病的治療難度。因此開發出廣譜、高效、低毒的新型抗真菌藥物，已是急需解決的科學難題。

活性研究表明，硫色酮類化合物具有明顯的抗真菌活性，目前文獻報道的硫色酮類化合物，多以合成得到為主。早在1976年，Hiroyuki NakazuMi等人就報道了其合成的硫色酮類化合物；1998年方林等人在其文獻中，報道了6位、7位鹵代和1位硫醚鍵氧化成砜的硫色(滿)酮的合成及其抗真菌活性；1998年，于新蕊等人在其文獻中，介紹了3-芐基-6-氯硫色滿酮的合成及抗真菌活性；2007年，黃偉等人設計合成了一系列2位含硫的硫色酮類化合物，介紹了體外抗尖孢鐮刀菌等七種真菌試驗顯示抑菌活性，2009年，肖濤等人在硫色酮類化合物2位引入烴硫基，介紹了該類化合物對常見致病真菌及深部真菌感染具有較強的抑菌和抗真菌活性等。

色酮及硫色酮類化合物，因其具有的特殊的化學結構和生物活性，已經引起國際上藥物研究者的廣泛關注。無論是天然提取物還是合成產物，抑菌新的靶點和作用機制已經成為目前重要的研究方向。近幾十年，隨著計算機輔助分子設計技術、生物活性篩選技術、分子生物學、基因組學等新技術的應用和日臻成熟，大大加快了抗真菌藥物的研發進度。可以預見，隨著研究的不斷深入，會有更多高效、低毒、廣譜的抗真菌藥物被研發出并造福于人類。

發明內容

本發明目的是提供一種2-取代-3-氮雜環硫色酮類化合物及其合成方法和在抗真菌和抑菌藥物中的應用。

本發明所涉及的2-取代-3-氮雜環硫色酮類化合物，其化學結構如下：

R₃選自如式(II)五元氮唑環中的一種：

其中：J、K、L分別獨立地選自氫、C₁-C₃的烴基；

R₂選自氫、-O-Z或C₁-C₃烷基取代的五元氮雜環；

其中，Y選自氫；C₁-C₆的烴基；芐基；含三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、鹵素、氰基中的一個或多個取代基的五元或六元芳環；

Y’選自氫；C₁-C₆的烴基；

Z選自氫；C₁-C₆的烴基；芐基；含三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、鹵素、氰基中的一個或多個取代基的五元或六元芳環；

R₄、R₅、R₇分別獨立地選自氫、氟、氯、溴或碘；

R₆選自氫、氟、氯、溴、碘、C₁-C₆的烴氧基、C₁-C₆的烴氨基、C₁-C₆的烴基、苯氧基、被1個或多個C₁-C₆烴氧基取代的苯氧基；

式(I)化合物的合成方法，是將化合物(III)溶于有機溶劑中，與二硫化碳反應，經縮合、關環后與C₁-C₆的鹵代烴反應生成化合物(V)，化合物(V)經氧化劑氧化生成化合物(VI)，然后在堿性化合物條件下和R₂H反應，得到固體產品2-取代-3-氮雜環硫色酮類化合物；

所述化合物(III)的結構式如下：

所述化合物(V)的結構式如下：

所述化合物(VI)的結構式如下：

其中，X表示F或Cl；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇的定義同式(I)；