[發(fā)明專利]一種PIM激酶抑制劑的鹽酸鹽及其制備方法和用途

有效

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• 申請日: 2016-06-21
• 公開（公告）號: CN107522695B
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發(fā)明（設計）人: 蔡偉惠;張袁偉;金方
• 申請（專利權）人: 上海方予健康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61K31/55;A61P35/00;A61P37/02;A61P37/08;A61P9/10;A61P37/06
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 侯淑紅

本發(fā)明涉及一種PIM激酶抑制劑的鹽酸鹽及其制備方法和用途，其中，所述PIM激酶抑制劑的鹽酸鹽結構如式(II)所示。該鹽酸鹽具有較高的溶解度、良好的穩(wěn)定性、較高的生物利用度，很低的吸濕性，并且對PIM激酶具有良好的抑制活性。

技術領域

本發(fā)明屬于有機化合物合成與醫(yī)藥應用技術領域，具體涉及一種PIM激酶抑制劑的鹽酸鹽及其制備方法和用途。

背景技術

抗腫瘤藥物研究是當今生命科學中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領域。近年來，隨著對腫瘤致病機制的深入研究，腫瘤細胞內的信號轉導通路變化的基本過程正在被逐步闡明。以一些細胞信號轉導通路中的關鍵激酶為藥物篩選靶點，發(fā)現(xiàn)高效、低毒、特異性強的新型靶向藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究的有效途徑之一。目前，在所有的藥理學靶標中，估計超過1/4的靶標是蛋白激酶，在抗腫瘤領域中更是高達75％，其中PIM(ProvirusIntegration site for Moloney leukemia)激酶是近年來關注度高的研究靶標之一。

PIM基因最早作為莫洛尼小鼠白血病病毒的前病毒整合位點而得名，PIM激酶在多細胞組織的進化過程中高度保守，它有三個亞型，分別是PIM-1、PIM-2和PIM-3，同屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。PIM激酶各亞型在多種人類腫瘤細胞中過度表達，通過多種機制影響腫瘤細胞的增殖和存活：PIM激酶與轉錄因子協(xié)同作用，促進腫瘤細胞增殖；PIM激酶也可通過磷酸化凋亡蛋白BAD和ASK1來增加細胞存活；PIM激酶通過調節(jié)多種細胞周期因子來調節(jié)細胞周期，誘導細胞的增殖；PIM激酶通過調節(jié)細胞信號通路，增強細胞存活能力；PIM激酶通過直接影響B(tài)cl-2的磷酸化以及其他蛋白底物如MYC，Histone H3，p21，p27，CDC25A，CDC25C和CXR4等因子調節(jié)細胞的增殖和凋亡，對細胞周期調控以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。

PIM激酶抑制劑具有如下特點：

(1)表達廣：PIM激酶可抑制細胞凋亡，與腫瘤的發(fā)生密切相關，多種液體和固體腫瘤中發(fā)現(xiàn)PIM激酶有過度表達，因此臨床前和臨床研究報道，PIM激酶抑制劑對多種腫瘤均有顯著療效。

(2)毒性低：與常見的蛋白激酶靶點不同，抑制PIM激酶可以導致腫瘤細胞的凋亡，卻不影響動物其它功能。故將PIM激酶抑制劑開發(fā)成為抗腫瘤藥物，其毒性可能遠小于現(xiàn)有的激酶抑制劑。

(3)適用廣：可單獨使用，也可與其它抗腫瘤藥合用來治療癌癥。

PIM激酶在腫瘤中的過度表達對癌細胞的存活與擴散起作用。所以，抑制腫瘤中過度表達PIM激酶是治療腫瘤的有效方法。除了治療腫瘤以外，PIM激酶抑制劑也可用于治療自免疫疾病，過敏及器官移植的免疫反應(Immunology,116,82-88,2005)。

CN201210271738.2描述了一種激酶抑制劑及其制備方法與在制藥中的應用。其通式化合物包括一大類物質，實施例中制備了63個化合物，并公開了所有實施例1-63中的化合物都對PIM激酶的活性有明顯的抑制作用，其中優(yōu)選50多種化合物，但是這些化合物在此專利中僅例舉了其游離形式。

在藥學上，除了活性外，作為治療劑的藥物在加工、制造、儲存時的溶解度、穩(wěn)定性、吸濕性以及生物利用度等都對藥物研發(fā)至關重要，所以尋找適合藥用的化合物及其藥用鹽形式極為重要。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種溶解度高、穩(wěn)定性好、吸濕性低、生物利用度較高，并且對PIM激酶具有良好活性的5-氨基-N-(4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(如式(I)所示)的藥用鹽形式及含有該藥用鹽作為有效成分的藥物組合物，并且提供了制備該藥用鹽的方法及將該藥用鹽或該藥物組合物用在制備治療因PIM激酶過度表達而引發(fā)的疾病的藥物的用途。

本發(fā)明的技術方案如下所述：