[發明專利]一種4-(2-氨乙基)四氫吡喃的合成方法

有效

• 申請號: 201610448526.5
• 申請日: 2016-06-21
• 公開（公告）號: CN106083787B
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 李文麗;韓立霞;郭明;馬居良;劉懷振
• 申請（專利權）人: 濟南川成醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D309/04
• 分類號: C07D309/04
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業)37240
• 代理人: 李茜

技術領域

本發明屬于化學藥物中間體的合成技術領域，具體涉及一種藥物貝福普蘭中間體4-(2-氨乙基)四氫吡喃的合成方法。

背景技術

倍福普蘭（Bevenopran）CAS號為676500-67-7，分子式為C₂0H₂₆N₄O₄，分子量為386.44，化學名為[2-methoxy-4-[[2-(oxan-4-yl)ethylamino]methyl]phenoxy]pyrazine-2-carboxamide，是Cubist Pharmaceuticals公司研發的藥物，用于治療慢性非癌性疼痛患者的阿片類藥物引起的便秘。倍福普蘭結構式如下：。

阿片類藥物是目前治療中重度疼痛最重要的藥物，然而此類藥物可引起惡心、嘔吐和嗜睡等諸多不良反應。不過上述不良反應通常在一周內可被多數患者耐受；即使較為嚴重通氣不足也極易被患者耐受。然而，惟獨便秘不僅發生率高達90%～100%而且最不易耐受。阿片類藥物引起便秘的特點是患者不會因長期用藥而對阿片類藥物的便秘產生耐受，便秘不僅出現于用藥初期，而且還會持續存在于阿片類藥止痛治療的全過程。便秘如得不到及時控制，可引起嚴重并發癥，成為有效緩解疼痛的最大障礙。同時便秘可嚴重影響疾病的治療，使治療中斷大大延長患者住院時間，嚴重影響患者的生活質量。因此，預防和治療便秘不良反應始終是阿片類藥物止痛治療期不容忽視的問題。動物實驗及臨床試驗證實，拮抗胃腸道內的μ受體可逆轉阿片類藥物引起的便秘。倍福普蘭是高選擇性外周μ-阿片受體拮抗劑，與阿片類藥物競爭性結合μ阿片受體，可阻止阿片類藥物引起的腸功能障礙發生。

目前，國內外對于貝福普蘭的研究比較少，所能參考的文獻也不多。穩定的合成工藝還沒有。

4-(2-氨乙基)四氫吡喃,CAS 65412-03-5，化學名為4-(2-氨乙基)四氫吡喃 ，化學式為C7H15NO，結構式為。4-(2-氨乙基)四氫吡喃是新藥貝福普蘭的主要原料之一，直接影響到倍福普蘭的成本、規模以及后續的推廣應用。現有技術中，關于4-(2-氨乙基)四氫吡喃的合成，文獻報道比較少，到目前為止，僅有兩種4-(2-氨乙基)四氫吡喃 合成方法報道。

方法1.專利US6368573報導了一種4-(2-氨乙基)四氫吡喃的合成方法，以吡喃酮和氰甲基磷酸二乙酯反應生成4-(2-氨乙基)四氫吡喃，其中的反應原料氰甲基磷酸二乙酯價格比較高，毒性較大，污水難以處理，對環境污染大，不利于4-(2-氨乙基)四氫吡喃工業生產的成本控制及生產人員的安全。

方法2.Justus Liebigs Annalen der Chemie,1938,vol.535,p.37,45，報導了一種合成4-(2-氨乙基)四氫吡喃的方法，采用四氫-2H-吡喃-4-丙酸與疊氮化鈉反應生成4-(2-氨乙基)四氫吡喃，其中的疊氮鈉為劇毒管制化學品，不易購買，且疊氮鈉不穩定，不能遇酸,需避光、低溫、不能撞擊，容易發生爆炸，不適合工業化生產。

。

發明內容

本發明的目的在于克服現有的技術不足，而提供一種 4-(2-氨乙基)四氫吡喃的合成方法。該方法采用4-氯四氫吡喃，氰乙酸甲酯為原料，該方法反應時間短，成本較低，原料易得，無劇毒管制及不穩定的化學原料，安全有效，產率較高，雜質較少，適合實驗室合成和工業生產。

本發明是通過下述的技術方案來實現的：

一種 4-(2-氨乙基)四氫吡喃的合成方法，包括如下步驟：

（1）4-氯四氫吡喃與氰乙酸甲酯反應得到2-氰基-2-（四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯；

（2）2-氰基-2-（四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯脫酯得到 （四氫-4-吡喃基）-乙腈；

（3）(四氫-4-吡喃基）-乙腈C加氫反應 得到終產物4-(2-氨乙基)四氫吡喃。

其反應路線圖如下：

上述路線圖中，結構式A為4-氯四氫吡喃；結構式B為2-氰基-2-（四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯；結構式C為（四氫-4-吡喃基）-乙腈；結構式D為4-(2-氨乙基)四氫吡喃。

上述的 4-(2-氨乙基)四氫吡喃合成方法，包括如下步驟：

（1）將4-氯四氫吡喃、氰乙酸甲酯、叔丁醇鉀溶于甲苯中，50℃下攪拌反應后，升溫至110℃反應，用水洗滌，蒸餾除去甲苯得到油狀物2-氰基-2-（四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯；