[發明專利]一種曲貝替定的制備方法及其中間體

有效

• 申請號: 201610446335.5
• 申請日: 2016-06-20
• 公開（公告）號: CN107522698B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 張福利;徐上虎;王冠;林塘煥;俞旭峰;朱津津;沈創;曾憲國;柴健;吳忠偉;楊志清
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D471/18
• 分類號: C07D471/18;C07D491/22;C07D497/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種曲貝替定的新的制備方法，該方法由蕃紅菌素(safracin B)為起始原料經過一系列反應合成曲貝替定，該方法原料易得，合成步驟少，并且不使用劇毒的有機錫試劑，安全，低廉，具有較大的工業化應用價值。

技術領域

本發明涉及化學領域，尤其涉及曲貝替定的制備方法及其合成中間體。

背景技術

曲貝替定又名海鞘素743、Ecteinascidin 743、ET-743，是1969年從加勒比海鞘中分離得到的一種具有較高抗腫瘤活性的四氫異喹啉衍生物，于2007年在歐洲上市用于治療卵巢癌和軟組織肉瘤，2015年10月作為治療卵巢癌的孤兒藥在美國上市，屬于首個海洋來源的抗腫瘤藥物。

目前曲貝替定的制備方法主要有以下幾種：

1、生物提取：曲貝替定的最高獲取量為0.0001％(ACS Chem.Biol.2011,6,1244)，不利于曲貝替定的大量制備。

2、全合成：全合成的合成路線主要有以下幾條：1)Corey等報道的全合成經36步反應合成曲貝替定，收率0.5％，該路線需要采用昂貴的手性配體和貴金屬釕，以及在-78℃進行反應等苛刻的反應條件(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203)；2)Fukuyama等報道的全合成經50步反應，收率0.56％，也需要采用昂貴的手性配體和貴金屬釕，此外，多次使用正丁基鋰這種易燃的危險試劑(J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552-6554)；3)Zhu等報道的全合成路線經31步反應，收率1.7％，需要使用劇毒的氫氟酸以及危險的正丁基鋰(J.Am.Chem.Soc.2006,128,87-89)；4)Fukuyama等再次報道的一種新的全合成路線，經過30步反應，總收率1.3％，該合成中反復使用醋酸碘苯，以及昂貴的四氧化鋨、鈀催化劑(J.Am.Chem.Soc.2013,135,13684-13687)。通過以上報道的路線可以看出目前全合成的路線太長，操作復雜，昂貴試劑大量使用，收率低，不利于ET-743的大量生產。

3、半合成：西班牙PharmaMar公司報道了以氰基蕃紅菌素B(Caynosafracin B)為起始原料，經21步反應合成曲貝替定(化合物Ⅰ)，收率為1％(Org.Lett.,2000,16,2545-2548)。該半合成相對全合成路線較短，是目前工業化的合成路線，但是路線仍然較長，收率低。

在以上半合成中，存在著關鍵中間體Ⅹa-1，由氰基蕃紅菌素B制備得到Ⅹa-1需通過15步反應，該反應路線長，且收率僅有4.8％，并且在由Ⅴ制備Ⅵ時，需要使用劇毒有機錫試劑，以上都為ET-743的工業化生產帶來了巨大挑戰。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是現有技術中曲貝替定的制備尤其是曲貝替定的關鍵中間體Ⅹa-1制備中存在的路線長，收率低，成本高，反應條件苛刻，操作復雜等缺陷。

本發明提供了一種安全、簡便、低廉制備曲貝替定及其中間體Ⅱa、Ⅴa、Ⅵa、Ⅶa、Ⅷa、Ⅹa-1的新方法，該方法不使用劇毒的有機錫試劑，由蕃紅菌素(safracin B)合成Ⅹa-1只需通過九步反應，大大簡化了曲貝替定和Ⅹa-1的合成，具有較大的工業化應用價值。

在本發明的第一方面中，提供了一種制備曲貝替定和Ⅹa的方法，所述方法包括下列步驟：

其中，R₁為O和S；R₂、R₃為羥基保護基。

該合成方法包括以下步驟：

(1)Safracin B和異氰酸酯衍生物反應得到如式Ⅱa所示化合物：