[發明專利]一種曲貝替定的制備方法及其中間體有效
| 申請號： | 201610446335.5 | 申請日： | 2016-06-20 |
| 公開（公告）號： | CN107522698B | 公開（公告）日： | 2021-12-28 |
| 發明（設計）人： | 張福利;徐上虎;王冠;林塘煥;俞旭峰;朱津津;沈創;曾憲國;柴健;吳忠偉;楊志清 | 申請（專利權）人： | 浙江海正藥業股份有限公司;上海醫藥工業研究院 |
| 主分類號： | C07D471/18 | 分類號： | C07D471/18;C07D491/22;C07D497/22 |
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| 地址： | 318000 浙*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 曲貝替定 制備 方法 及其 中間體 | ||
1.一種由化合物Ⅴa制備化合物Ⅹa的方法，所述方法包括下列步驟：
步驟1:化合物Ⅴa同羥基保護劑反應得到如式Ⅵa所示化合物：
其中，R2為乙酰基；R3為甲氧基甲基(MOM)；
步驟2:化合物Ⅵa經水解得到如式Ⅶa所示化合物：
其中，R2為乙酰基；R3為甲氧基甲基(MOM)；
步驟3:化合物Ⅶa經還原和環化反應得到如式Ⅷa所示化合物：
其中，R3為甲氧基甲基(MOM)；
步驟4:化合物Ⅷa經氧化反應得到如式Ⅸa所示化合物：
其中，R3為甲氧基甲基(MOM)；
步驟5:化合物Ⅸa與化合物XV經酯縮合反應得到如式Ⅹa所示化合物：
其中，R3為甲氧基甲基(MOM)；
其中化合物Ⅴa通過以下方法制備，包括：
步驟1’：Safracin B和異氰酸酯衍生物反應得到如式Ⅱa所示化合物：
其中，R1為S；
步驟2’：將化合物Ⅱa與氰化物反應得到如式Ⅲa所示化合物：
其中，R1為S；
步驟3’：化合物Ⅲa與三甲基氯硅烷發生Edman降解反應得到如式Ⅳa-1所示化合物：
其中，R1為S；
步驟4’：化合物Ⅳa-1經過與亞硝酸鈉和親核試劑發生重氮化和親核反應得到如式Ⅴa所示化合物：
其中，R2為乙酰基。
2.一種制備曲貝替定的方法，所述方法包括下列步驟：
步驟1:化合物Ⅴa同羥基保護劑反應得到如式Ⅵa所示化合物：
其中，R2為乙酰基；R3為甲氧基甲基(MOM)；
步驟2:化合物Ⅵa經水解得到如式Ⅶa所示化合物：
其中，R2為乙酰基；R3為甲氧基甲基(MOM)；
步驟3:化合物Ⅶa經還原和環化反應得到如式Ⅷa所示化合物：
其中，R3為甲氧基甲基(MOM)；
步驟4:化合物Ⅷa經氧化反應得到如式Ⅸa所示化合物：
其中，R3為甲氧基甲基(MOM)；
步驟5:化合物Ⅸa與化合物XV經酯縮合反應得到如式Ⅹa所示化合物：
其中，R3為甲氧基甲基(MOM)；
步驟6:化合物Ⅹa經環合反應得到如式Ⅺa所示化合物：
其中，R3為甲氧基甲基(MOM)；
步驟7:化合物Ⅺa經酸催化脫保護得到如式Ⅻa-1所示化合物：
其中，R3為甲氧基甲基(MOM)；
步驟8:將化合物Ⅻa-1的氨基轉化為酮羰基得到如式ⅩⅢa-1所示化合物：
步驟9:化合物ⅩⅢa-1與如式ⅩⅥ所示化合物反應得到如式ⅩⅣa-1所示化合物：
步驟10:化合物ⅩⅣa-1經銅鹽催化將氰基轉化為羥基得到如式Ⅰ所示化合物：
其中化合物Ⅴa通過以下方法制備，包括：
步驟1’：Safracin B和異氰酸酯衍生物反應得到如式Ⅱa所示化合物：
其中，R1為S；
步驟2’：將化合物Ⅱa與氰化物反應得到如式Ⅲa所示化合物：
其中，R1為S；
步驟3’：化合物Ⅲa與三甲基氯硅烷發生Edman降解反應得到如式Ⅳa-1所示化合物：
其中，R1為S；
步驟4’：化合物Ⅳa-1經過與亞硝酸鈉和親核試劑發生重氮化和親核反應得到如式Ⅴa所示化合物：
其中，R2為乙酰基。
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