[發明專利]核受體Nr4a1活性調節劑在制備治療SNRPN表達異常疾病藥物中的用途

在審

• 申請號: 201610446232.9
• 申請日: 2016-06-20
• 公開（公告）號: CN107519164A
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: 徐秀;仇子龍;李慧萍
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬兒科醫院
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61P25/14;A61P25/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬生物醫藥技術領域，涉及核受體Nr4a1活性調節劑在SNRPN表達異常疾病中的新醫藥用途。尤其涉及核受體Nr4a1活性調節劑在制備治療SNRPN表達異常疾病如，Prader-Willi綜合征(PWS)、孤獨癥譜系障礙(ASD)等神經代謝障礙性疾病藥物中的用途。

背景技術

現有技術公開了小分子核糖體蛋白多肽N(Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N,SNRPN)基因位于人類15號染色體長臂11-13(15q11-13)區域，該染色體區域穩定性差，是繼唐氏綜合癥以外最常見的人類染色體異常區段。研究顯示，SNRPN在腦組織中特異性高表達，參與大腦前mRNA剪切，表達異常與Prader-Willi綜合征(PWS)、孤獨癥譜系障礙(ASD)等多種神經代謝障礙性疾病有關。

有研究報道，SNRPN啟動子區域CpG島在母系來源染色體高度甲基化，僅父系來源染色體轉錄。父源染色體15q11-13缺失，15號染色體母同源二倍體，或控制15q印記基因表達的印記中心缺陷均可導致PWS，大部分已經發現的PWS病例SNRPN水平明顯下降，幾乎不能檢測到。PWS發病率為1:10,000-1:30,000，主要癥狀表現為先天性肌張力低下，1歲前喂養困難，而1歲后出現食欲亢進，從而導致極度肥胖，同時伴有輕中度的智力低下，很多患兒有焦慮、對立違抗、攻擊、重復刻板等行為問題。隨著業內人員對PWS的認識逐漸加強，在出生后及時給予喂養支持，因此增加了新生兒期存活率，但隨著年齡增長，肥胖帶來的生活問題卻成為治療難題。如，該疾患累及的孩童雖然智力能力僅輕、中度損傷，但由于過度肥胖、行為等問題不能進入學校學習，喪失生活自理及工作能力，往往20歲左右便由于心肺疾病、胃破裂等并發癥的發生導致死亡。

目前臨床實踐中的干預措施有，通過飲食監控、補充生長激素、催產素鼻吸入、胃袖套狀切除術等治療方法，上述針對PWS的干預措施雖取得一定的效果，但不能從根本上解決食欲亢進、認知及行為異常等問題。由于目前用于研究的PWS小鼠模型多在生后數天內死亡，少數存活時間稍長的動物模型不能完全復制人類PWS肥胖的轉變過程，因此，尚缺乏有效的PWS動物模型作為治療、藥物研究基礎。

有研究顯示，15q11-13染色體區域拷貝數增加是最常見的孤獨癥細胞遺傳異常之一，其發生率約為1-3％^2,9。目前父源染色體15q11-13拷貝數增加病例不多，但越來越多的病例發現父源15q11-13拷貝數增加(SNRPN表達水平上升)患者存在智力發育障礙，及社交、刻板等ASD行為。研究發現父源15q11-13(小鼠與人類相對應的區段位于7號染色體)拷貝數增加小鼠模型，過度表達SNRPN，在生后出現肥胖，伴有社交技能異常、發聲能力發展異常，以及刻板行為及焦慮。該小鼠繁殖、存活能力強，可以模擬肥胖以及行為認知異常改變，是目前較好的ASD的研究動物模型，同時將為PWS研究起到重要參考價值。

本申請的發明人基于現有技術的基礎，擬通過調控SNRPN表達或其下游信號通路研究提供為治療SNRPN表達異常引起的PWS、ASD等神經代謝障礙性疾病的新干預措施。尤其是提供核受體Nr4a1活性調節劑在制備治療SNRPN表達異常疾病如，Prader-Willi綜合征(PWS)、孤獨癥譜系障礙(ASD)等神經代謝障礙性疾病藥物中的用途。

發明內容

本發明的目的在于，提供核受體Nr4a1活性調節劑在SNRPN表達異常疾病中的新醫藥用途。尤其涉及核受體Nr4a1活性調節劑在制備治療SNRPN表達異常疾病如，Prader-Willi綜合征(PWS)、孤獨癥譜系障礙(ASD)等神經代謝障礙性疾病藥物中的用途。

本發明基于現有技術的研究基礎，針對目前在腫瘤治療中的調控SNRPN表達的藥物存在的不成熟，毒副作用大的缺陷，通過對目前較好的ASD的研究動物模型研究調控SNRPN表達或其下游信號通路的影響，為治療SNRPN表達異常引起的PWS、ASD等神經代謝障礙性疾病提供新的干預措施，同時為PWS研究提供重要參考價值。

更具體的，本發明進行了下述有關SNRPN表達異常調控Nr4a1表達水平，影響神經元形態及功能的實驗，結果證實通過轉染Nr4a1或Nr4a1拮抗劑調控Nr4a1表達或轉錄活性，可以改善SNRPN表達異常引起的神經元形態或功能改變。