[發(fā)明專利]制備一種能夠結(jié)合S1P受體化合物及其中間體的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610444655.7
• 申請(qǐng)日: 2016-06-20
• 公開（公告）號(hào): CN107253903B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 狄維;孫鳳卿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京海步醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C41/16
• 分類號(hào): C07C41/16;C07C43/225;C07C67/31;C07C69/734;C07C253/30;C07C255/37;C07C67/333;C07C69/757;C07D205/04;C07C255/47;C07C213/02;C07C217/74;C07C227/16
• 代理公司: 北京超凡志成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11371
• 代理人: 吳開磊

本發(fā)明提供一種制備一種能夠結(jié)合S1P受體化合物及其中間體的方法，能夠結(jié)合S1P受體的化合物可以作為免疫抑制劑用于移植器官的排斥，自身免疫性疾病，變應(yīng)性疾病，炎癥，感染，潰瘍，淋巴瘤，惡性腫瘤，及與淋巴細(xì)胞滲入組織有關(guān)的疾病等。具體地說，本發(fā)明涉及一種制備式(Ⅰ)化合物及其中間體的方法，其中R₁選自C_1?4烷基、C_3?6環(huán)烷基或C_1?4烷基苯基；R₂代表氫原子或具有1～4個(gè)碳原子的烷基取代基，也可以與Y所示的間隔基團(tuán)中的一個(gè)碳原子結(jié)合在一起形成含氮雜環(huán)基；Y代表具有1～4個(gè)碳原子的烷基間隔基團(tuán)。該制備方法包括Heck反應(yīng)，鹵化反應(yīng)，烷基化反應(yīng)和氨解反應(yīng)。本發(fā)明的制備方法采用立體有擇反應(yīng)得到基本上純的單一(E)式構(gòu)型異構(gòu)體中間體，有效提高了中間體的純度，并避免了分離異構(gòu)體的困難，降低了生產(chǎn)成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及制備一種能夠結(jié)合S1P受體化合物及其中間體的方法。能夠結(jié)合S1P受體的化合物可以作為免疫抑制劑用于移植器官的排斥，自身免疫性疾病，變應(yīng)性疾病，炎癥，感染，潰瘍，淋巴瘤，惡性腫瘤，及與淋巴細(xì)胞滲入組織有關(guān)的疾病等，本發(fā)明涉及該類化合物及其中間體的立體有擇制備方法。

背景技術(shù)

鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)受體具有很多生物學(xué)功能，在免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及某些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展方面都發(fā)生重要作用。S1P受體是跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，包括S1P1～S1P5 5種亞型。S1P受體都具有一個(gè)細(xì)胞外的N端、包含有N端連接的糖基化位點(diǎn)、7個(gè)跨膜區(qū)以及各自的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)親水性環(huán)狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞內(nèi)的親水環(huán)狀結(jié)構(gòu)區(qū)和C端含有幾個(gè)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的磷酸化位點(diǎn)。受體主要與G蛋白α亞型偶聯(lián)通過激活多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)正常生理和某些病理改變，特別是免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和腫瘤的調(diào)節(jié)作用。

能夠結(jié)合S1P受體的化合物可以作為免疫抑制劑用于移植器官的排斥，自身免疫性疾病，變應(yīng)性疾病，炎癥，感染，潰瘍，淋巴瘤，惡性腫瘤，及與淋巴細(xì)胞滲入組織有關(guān)的疾病等。

WO2005020882公開了包括結(jié)構(gòu)式如(Ⅰ)的一類化合物，

該類化合物可與神經(jīng)鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)受體結(jié)合，專利對(duì)該類化合物的制備采用實(shí)施例34及35所述方法，如流程1所示：

流程1

流程1制備方法由3,4-二氫萘酮首先經(jīng)過Wittig-Horner反應(yīng)形成雙鍵化合物，再經(jīng)過還原反應(yīng)形成醛化合物，由醛化合物經(jīng)過氨解反應(yīng)形成式(Ⅰ)化合物。

上述制備方法在Wittig-Horner反應(yīng)過程中，形成的雙鍵化合物為E/Z異構(gòu)體混合物(WO2005020882實(shí)施例34)。由于反應(yīng)選擇性差，雖然經(jīng)過反復(fù)嘗試，但仍未找到令人滿意的反應(yīng)條件以生成我們所希望的單一構(gòu)型，導(dǎo)致反應(yīng)收率低，在WO2005020882專利方案中，亦未給出反應(yīng)收率的提示。由于形成雙鍵化合物E/Z異構(gòu)體選擇性差，因此采用上述制備方法生產(chǎn)的產(chǎn)品純度同樣難以令人滿意，難以在工業(yè)化生產(chǎn)中實(shí)現(xiàn)。因此，需要開發(fā)提高純度和收率的更適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法，以達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量可控，生產(chǎn)成本降低，進(jìn)一步需要這種方法采用立體選擇性反應(yīng)以制備基本上純的單一構(gòu)型異構(gòu)體。

發(fā)明詳述

本發(fā)明涉及制備一種能夠結(jié)合S1P受體化合物及其中間體的立體有擇方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足。本發(fā)明可任選按縮短步驟的反應(yīng)進(jìn)行，該反應(yīng)所需步驟少或按其它常規(guī)方法制備這種化合物。

具體地說，本發(fā)明涉及制備由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的化合物的方法

其中：