[發明專利]制備一種能夠結合S1P受體化合物及其中間體的方法

有效

• 申請號: 201610444655.7
• 申請日: 2016-06-20
• 公開（公告）號: CN107253903B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 狄維;孫鳳卿
• 申請（專利權）人: 北京海步醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07C41/16
• 分類號: C07C41/16;C07C43/225;C07C67/31;C07C69/734;C07C253/30;C07C255/37;C07C67/333;C07C69/757;C07D205/04;C07C255/47;C07C213/02;C07C217/74;C07C227/16
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 吳開磊

1.一種制備式(Ⅰ)化合物的方法

其中：

R₁選自C_1-4烷基、C_3-6環烷基或C_1-4烷基苯基，所述C_1-4烷基苯基其苯基可含有1-3個取代基，取代基可在下列基團中自由選擇：氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基或三氟甲基；

R₂代表氫原子或具有1～4個碳原子的烷基取代基，也可以與Y所示的間隔基團中的一個碳原子結合在一起形成含氮雜環基；和

Y代表具有1～4個碳原子的烷基間隔基團，所述方法包括：

a)使式(Ⅱ)化合物

其中：

R₁定義同式(Ⅰ)化合物中定義；和

X代表Cl、Br或I；

與式(Ⅲ)化合物

其中：

L₁選自羥基或C_1-4烷氧基；和

R₃選自或-CN，

進行Heck反應，形成式(Ⅳ)化合物；

b)式(Ⅳ)化合物發生鹵化反應，形成式(Ⅴ)化合物

其中：

X選自Cl、Br或I；

c)式(Ⅴ)化合物進行烷基化反應，形成式(Ⅵ)化合物；和

d)式(Ⅵ)化合物進行還原反應，形成式(Ⅶ)化合物，

其中：

L₂代表-OH或-NH₂；和

e)式(Ⅶ)化合物進行氨解反應，形成式(Ⅰ)化合物。

2.權利要求1的方法，其中所述Heck反應包括在60℃～135℃的溫度下，在溶劑、堿及鈀催化劑存在條件下進行。

3.權利要求2的方法，其中所述溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六環。

4.權利要求2的方法，其中所述堿選自碳酸鉀或三乙胺。

5.權利要求2的方法，其中所述鈀催化劑選自Pd(PPh₃)₂Cl₂或Pd(PPh₃)₄。

6.權利要求1的方法，所述的烷基化反應在堿及鈀催化劑存在條件下進行。

7.一種制備式(Ⅵ-1)化合物的方法

其中：

R₄選自C_1-4烷基或C_1-4烷基苯基，所述C_1-4烷基苯基其苯基可含有1-3個取代基，取代基可在下列基團中自由選擇：氫、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；和

R₃選自或-CN，所述方法包括：

ⅰ)使式(Ⅱ-1)化合物與式(Ⅲ-1)化合物在60℃-135℃的溫度下，在三乙胺及鈀催化劑存在條件下進行Heck反應，形成式(Ⅳ-1)化合物

其中：

X選自Cl、Br或I；

ⅱ)式(Ⅳ-1)化合物發生鹵化反應，形成式(Ⅴ-1)化合物

其中：

X選自Cl、Br或I；和

ⅲ)式(Ⅴ-1)化合物在60℃～130℃的溫度下，在磷酸鉀及Pd(PPh₃)₄存在條件下進行烷基化反應，形成式(Ⅵ-1)化合物。

8.權利要求7的方法，其中所述Heck反應的鈀催化劑是Pd(PPh₃)₂Cl₂。