[發明專利]2,2-二吲哚-3-乙酰谷氨酰氨基葡萄糖-丙烷,其合成,抗炎活性和應用

有效

• 申請號: 201610440225.8
• 申請日: 2016-06-17
• 公開（公告）號: CN107513081B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;吳建輝;王玉記;耿常
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07H5/06
• 分類號: C07H5/06;C07H1/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了一種2,2?二[1H?吲哚?3?乙酰谷氨酰?二(2?氨基葡萄糖)?2?基]?丙烷。公開了它的制備方法、公開了它的抗炎活性，因而本發明公開了它在制備抗炎藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及2,2-二[1H-吲哚-3-乙酰谷氨酰-二(2-氨基葡萄糖)-2-基]-丙烷，涉及它的制備方法、涉及它的抗炎活性，因而本發明涉及它在制備抗炎藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

炎癥是臨床普遍的疾病。非甾體抗炎藥是臨床應用最普遍的抗炎藥。提高非甾體抗炎藥的療效一直是抗炎藥物的研究重點。發明人曾經公開在8.9μmol/kg的劑量下2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷在小鼠模型上具有抗腫瘤作用。3年來發明人一直對2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷進行結構修飾，力圖發明高效抗炎藥物。氨基葡萄糖用于治療關節炎和相關骨病。在小鼠模型上氨基葡萄糖的抗炎有效劑量為90μmol/kg。經過反復模索，發明發現谷氨酸作為連接臂，將氨基葡萄糖與2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷連接，生成的2,2-二[1H-吲哚-3-乙酰谷氨酰-二(2-氨基葡萄糖)-2-基]-丙烷抗炎的有效劑量為10nmol/kg。這是意想不到的技術效果。按照這個發現，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的2,2-二[1H-吲哚-3-乙酰谷氨酰-二(2-氨基葡萄糖)-2-基]-丙烷。

本發明的第二個內容是提供2,2-二[1H-吲哚-3-乙酰谷氨酰-二(2-氨基葡萄糖)-2-基]-丙烷的合成方法，該方法包括：

(1)吲哚乙酸在稀硫酸催化下與甲醇、丙酮進行酯化反應和Friedel-Crafts反應生成2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷；

(2)2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸甲酯-2-基)-丙烷轉化為2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-丙烷；

(3)2,2-二(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-丙烷與谷氨酸芐酯偶聯得到2,2-二[1H-吲哚-3-乙酰(谷氨酸二芐酯)-2-基]-丙烷；

(4)2,2-二[1H-吲哚-3-乙酰(谷氨酸二芐酯)-2-基]-丙烷在含有鈀碳的四氫呋喃溶液中催化氫解得到2,2-二(1H-吲哚-3-乙酰谷氨酸-2-基)-丙烷；

(5)2,2-二(1H-吲哚-3-乙酰谷氨酸-2-基)-丙烷與氨基葡萄糖偶聯得到2,2-二[1H-吲哚-3-乙酰谷氨酰-二(2-氨基葡萄糖)-2-基]-丙烷。

本發明的第三個內容是評價2,2-二[1H-吲哚-3-乙酰谷氨酰-二(2-氨基葡萄糖)-2-基]-丙烷對ICR小鼠炎癥的抑制作用。

附圖說明

圖1、2,2-二[1H-吲哚-3-乙酰谷氨酰-二(2-氨基葡萄糖)-2-基]-丙烷結構圖。

圖2、2,2-二[1H-吲哚-3-乙酰谷氨酰-二(2-氨基葡萄糖)-2-基]-丙烷的合成路線.i)CH₃OH,(CH₃)₂CO,H₂SO₄；ii)(CH₃)₂CO,NaOH,H₂O；iii)二環己基碳二亞胺(DCC),1-羥基苯并三唑(HOBt),N-甲基嗎啉(NMM),四氫呋喃(THF)；iv)四氫呋喃(THF),H₂,Pd/C；v)二環己基碳二亞胺(DCC),1-羥基苯并三唑(HOBt),N-甲基嗎啉(NMM),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

具體實施方式