[發明專利]用于治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物

在審

• 申請號: 201610439324.4
• 申請日: 2016-06-17
• 公開（公告）號: CN107510696A
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 黃悅;鄭飛;梁思齊
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61K31/155;A61P1/16
• 代理公司: 上海申浩律師事務所31280
• 代理人: 賈師英

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種用于治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，特別涉及包含奧貝膽酸和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物。

背景技術

近些年，非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)發病率越來越高。非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。包括單純性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)及其相關肝硬化(Cirrhosis of Liver)。在世界范圍內，有10-24％的人口患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，已成為一種流行疾病。最新流行病學研究顯示，NAFLD可以影響任何年齡和任何種族的人群。在美國1/3的成年人和1/10的兒童患有NAFLD。NAFLD患者在相同年齡和性別的肝相關并發癥中死亡率顯著增高。當NAFLD發展為進展性纖維化和肝硬化時，就會發生肝相關殘疾和死亡。NAFLD是進展性纖維化和肝硬化的開始階段。目前其治療以合理飲食和增加體力運動為主的生活方式干預較為有效，但依從性不夠。甚至存在脂肪肝多重打擊學說，認為首次打擊主要是胰島素抵抗，可以導致肝細胞脂肪變性，并進一步脂質過氧化提供反應基質；二次打擊主要是各種原因一起的氧化應激或者脂質過氧損傷，引起脂肪肝炎；脂肪肝炎的存在或第三次打擊是肝臟細胞外基質合成大于降解，形成進展性肝纖維化，因此肝臟疾病大多數起于NAFLD。目前還不清楚NAFLD肯定明確的病因，但是基本的病理生理學改變是代謝綜合癥相關的胰島素抵抗(IR)和氧化應激有關，是遺傳-環境-代謝應激相關性疾病。

目前已經證實NAFLD的有效治療方法有：抗氧化藥物還原型谷胱甘肽(阿托莫蘭)、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物二甲雙胍(metformin)、保護肝細胞的藥物熊去氧膽酸。

然而復雜的非酒精性脂肪肝NAFLD致病機理，導致目前還沒有任何一種藥物能夠實現單獨治療，因此醫藥界對不同作用機理的NAFLD治療藥物采用聯合治療非酒精性脂肪肝。甚至多種報道指出兩種及以上治療非酒精性脂肪肝的藥物之間存在協同作用，聯合應用的 療效顯著優于單獨口服。如熊去氧膽酸或二甲雙胍治療的效果(中國血液流變學雜志，2012年22卷01期，第61-63、78頁)。

二甲雙胍(Metformin)中文別名甲福明、降糖片，是治療糖尿病的雙胍類降糖藥，目前，二甲雙胍已被認為是胰島素增敏劑之一，它可通過降低食物吸收以及糖原異生、促進組織攝取葡萄糖等降低血糖，并能改善胰島素抵抗。迄今為止，IR以及脂質過氧化等被認為是NAFLD的主要發病機制，針對于此的治療策略已成為研究的熱點。二甲雙胍屬雙胍類胰島素增敏劑類降糖藥，其作用部位主要在線粒體刺激丙酮酸激酶、脂肪氧化、無氧呼吸(產生乳酸)，也抑制脂肪生成酶的表達，改善IR等。而這些作用在治療NAFLD中可能發揮良好的作用。

奧貝膽酸(Obeticholic Acid)，又名6-乙基鵝去氧膽酸(OCA)或INT-747，化學名為6α-乙基-3α,7β-二羥基-5β-膽烷酸，具有式I所示的結構。

奧貝膽酸是一種激素核受體法尼醇X受體(Farnesoid X receptor,FR/FXR)的激動劑，FXR在膽汁酸和脂肪代謝中具有重要作用，法尼醇X受體是核受體超級家族成員之一。法尼醇X受體高度表達在肝臟，腸道、腎臟、腎上腺等中，是膽固醇內穩態、甘油三酯合成和脂肪生成的關鍵調節劑，在多種代謝中如脂質代謝和糖代謝中發揮著重要作用。體外研究發現，奧貝膽酸使人類胰島細胞胰島素分泌增加，同時增加脂肪細胞中脂肪的儲存，并促進脂聯素和瘦素的分泌。在動物模型中，還發現奧貝膽酸可使明確的纖維化/硬化病變發生逆轉可用于治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。Intercept Pharmaceuticals公司已經開始將其分別用于治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病的臨床II/III試驗。

本發明人在研究聯合使用兩種及以上藥物治療非酒精性脂肪肝的研究中，驚訝地發現二甲雙胍和奧貝膽酸之間存在顯著優于單獨活性成分的協同作用，這預示著兩者可以聯合用于非酒精性脂肪肝治療。