[發明專利]一種減少不良反應的頭孢米諾鈉化合物及其制劑

有效

• 申請號: 201610437149.5
• 申請日: 2016-06-17
• 公開（公告）號: CN105924456B
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 蔣晨;胡昌勤;周曉東
• 申請（專利權）人: 重慶福安藥業集團慶余堂制藥有限公司;中國食品藥品檢定研究院化學藥品檢定所;江西新先鋒醫藥科研營銷有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04;A61K31/546;A61K9/14;A61K47/02;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及一種抗生素，具體涉及一種減少不良反應的頭孢米諾鈉化合物及其制劑。

背景技術

頭孢米諾鈉是1987年日本明治制果株式會社研發的一種第三代頭孢菌素，在我國已經廣泛使用。頭孢米諾對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有廣譜抗菌活性，特別對大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、流感嗜血桿菌、變形桿菌屬及脆弱擬桿菌有很強的抗菌作用。其作用機理是對β-內酰胺類抗生素通常作用點的青霉素結合蛋白顯示很強親和性，可抑制細胞壁合成，并與肽聚糖結合，抑制肽聚糖與脂蛋白結合以促進溶菌，在短時間內顯示很強殺菌力。本品適用于敏感細菌引起的呼吸系統感染、泌尿系統感染、腹腔感染、盆腔感染及敗血癥。

頭孢米諾鈉，其化學名稱為：(6R，7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巰基)乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉七水合物，分子式：C₁₆H₂₀N₇NaO₇S₃·7H₂O，分子量：541.56，其結構式如下：

頭孢米諾鈉合成方法的現有技術如下：

日本明治株式會社的原研方法(JP87075988，JP58177996，JP57269488，JP62042989，同族專利US4357331)以GCLE為起始原料，通過六步反應，分別為3-脫氯甲基，7α-氨基甲氧化，4-羧基保護，7β-氨基脫保護，4-羧基脫保護，7β-氨基縮合并成鈉鹽。其中所介紹的縮合方式為將頭孢菌素中間體(如7-鹵代乙酰氨基-7α-甲氧基頭孢菌素酸或7β-鹵代乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸等)加堿溶于水中制成溶液，再與D-半胱氨酸反應而獲得頭孢米諾。

EP0024879公開了一種在7β-[(2D-2-氨基-2-羧基)乙硫酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的7α位上引入甲氧基的方法，其原料7β-[(2D-2-氨基-2-羧基)乙硫酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-3-羧酸的合成是通過7-鹵代乙酰胺-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸在水中與D-半胱氨酸反應獲得，或者是通過7-鹵代乙酰基頭孢菌素酸先與D-半胱氨酸縮合，再在3-位引入(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基獲得。

CN101210019A公開了一種頭孢米諾鈉的合成路線，將7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1，3，4，5-四氮唑)硫甲基-3-頭孢烯-4-烯酸與溴代乙酰氯反應制備7β-溴代乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1，3，4，5-四氮唑)硫甲基-3-頭孢烯-4-烯酸，再與D-半胱氨酸鹽酸鹽反應生成頭孢米諾鈉。該方法需要使用毒性較大的溴代乙酰氯，生產的產品純度較低，需要通過色譜柱處理以及重結晶來進行進一步純化。

CN101696214A公開了一種頭孢米諾鈉的合成路線，以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯與溴乙酰溴在一定條件下混合反應，并通過加混合酸反應脫去保護基制得7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸，然后與D-半胱氨酸鹽酸鹽在水溶液中反應，以碘化鈉為催化劑，反應體系的pH值為7.5-8.0，反應溫度30±5℃，反應產物冷卻到室溫，加入異丙醇，析出結晶，過濾，冷凍干燥，得頭孢米諾鈉，其中。該方法合成操作過程復雜，且經過多次的萃取，導致最終產品的收率低，且采用了大量的有機溶劑，安全性得不到保障。

上述合成方法均使用了毒性較大的反應試劑或溶劑，而且制備過程復雜，產率較低。2001年12月“β-內酰胺類抗生素過敏反應的研究”獲得國家科學進步獎證，獲獎單位：中國藥品生物制品研究所(現更名：中國食品藥品檢驗研究院)。我公司于2015年與中國食品藥品檢驗研究院化學室達成合作協議應用“β-內酰胺類抗生素過敏反應的研究”中的技術改進生成工藝，降低頭孢類抗生素雜質，達到提高產品質量降低頭孢類抗生素過敏反應的目的，對頭孢米諾鈉的合成工藝進行了改進，從而實現了本發明。

本發明提供的頭孢米諾鈉的合成工藝，具有收率高、產品純度高，且臨床試驗安全性好的優勢。

發明內容