[發明專利]作為JAK抑制劑的吡咯并嘧啶化合物的結晶

在審

• 申請號: 201610435947.4
• 申請日: 2016-06-16
• 公開（公告）號: CN107759600A
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發明（設計）人: 周舟;張愛明;張喜全;姚華東
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司;連云港潤眾制藥有限公司;北京賽林泰醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本申請屬于藥物合成領域，具體而言，本申請涉及作為JAK抑制劑的吡咯并嘧啶化合物(3R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-環戊基丙腈(I)的結晶。

背景技術

蛋白激酶(Protein kinases，PK)又稱蛋白質磷酸化酶(Protein phosphakinase)，是一類催化蛋白質磷酸化反應的酶。蛋白激酶通過催化蛋白的磷酸化從而發揮其生理學功能，包括細胞生長、存活和分化、器官形成和形態變化、新血管的生成、組織修復和再生。除了正常生理功能外，許多蛋白激酶在人類的疾病(例如癌癥)中起著重要的作用。蛋白激酶的一個亞組致癌蛋白激酶在失調時可引起腫瘤的形成和生長，并進一步導致腫瘤轉移和發展。迄今，致癌蛋白激酶是癌癥疾病治療最重要的靶標之一。

蛋白激酶可分為受體型和非受體型。非受體型酪氨酸激酶(PTK)的亞家族中包括兩面神激酶(JAK)，對于非受體型酪氨酸激酶的詳細情況可參見Bolen JB.Nonreceptor tyrosine protein kinases.Oncogene.1993,8(8):2025-31。

兩面神激酶(Janus kinase，JAK)是一類非受體型酪氨酸激酶(PTK)，其存在于細胞內，通過JAK-STAT通路傳導細胞因子刺激信號。JAK-STAT通路將細胞外的化學信號經細胞膜傳導入位于細胞核內DNA上的基因啟動子上，最終影響細胞中DNA轉錄與活性水平發生改變。JAK-STAT通路由三個主要部分組成：1)受體；2)兩面神激酶(JAK)和3)信號轉導和轉錄激活蛋白(STAT)。所述受體可由干擾素、白細胞介素、生長因子或其它化學信使激活，激活導致JAK自身磷酸化；接下來STAT蛋白與磷酸化受體結合，使得STAT被JAK磷酸化；然后磷酸化STAT蛋白從受體上分離、二聚并易位到細胞核中，以結合到特異性DNA位點并改變轉錄(Scott,M.J.,C.J.Godshall et al.(2002).“Jaks,STATs,Cytokines,and Sepsis”Clin Diagn Lab Immunol 9(6):1153-9)。

JAK家族在涉及免疫應答的細胞增殖和功能性細胞因子依賴性調節中產生作用。目前，有四種已知的哺乳動物JAK家族成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(Tyrosine kinase 2)。JAK蛋白的大小范圍在120-140kDa，其包含7個保守的JAK同源性(JH)結構域；其中之一為功能性催化激酶結構域，而另一個為假性激酶(pseudokinase)結構域，其有效地發揮調節功能和/或作為STAT的停靠位點起作用(Scott,Godshall et al.2002，supra)。

目前，已有多種兩面神激酶的抑制劑已有報道，其中申請日為2014年12月16日的申請號為201410784461.2中國專利申請中公開了多個JAK抑制劑(在此全文引入作為參考)，包括如下式I所示的(3R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-環戊基丙腈化合物：

除了治療效力外，藥物研發者試圖提供具有作為藥物的性質的活性分子的適合形式。因此，發現具有所需性質的形式對藥物研發至關重要。

發明概述

本申請一方面提供式I所示化合物的結晶A，以及該結晶A的制備方法，包含該結晶A的結晶組合物，包含該結晶A或其結晶組合物的藥物組合物，以及它們的醫藥用途。

本申請一方面提供式I所示化合物的結晶B，以及該結晶B的制備方法，包含該結晶B的結晶組合物，包含該結晶B或其結晶組合物的藥物組合物，以及它們的醫藥用途。

發明內容

本申請一方面提供了式I所示化合物的結晶A：