[發明專利]作為JAK抑制劑的吡咯并嘧啶化合物的結晶

在審

• 申請號: 201610435947.4
• 申請日: 2016-06-16
• 公開（公告）號: CN107759600A
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發明（設計）人: 周舟;張愛明;張喜全;姚華東
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司;連云港潤眾制藥有限公司;北京賽林泰醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.式I所示化合物的結晶A：

其特征在于，在X-射線衍射圖譜中，具有2θ＝9.35°、11.93°、16.32°、21.23°、23.13°、25.58°±0.2°的衍射峰；典型地具有2θ＝9.35°、11.93°、16.32°、18.82°、20.54°、21.23°、23.13°、25.58°±0.2°的衍射峰；更典型地具有2θ＝9.35°、10.93°、11.93°、14.46°、16.32°、18.82°、20.54°、21.23°、21.66°、23.13°、25.58°、26.34°±0.2°的衍射峰；進一步典型地具有2θ＝9.35°、10.93°、11.93°、14.46°、16.32°、17.28°、18.82°、19.25°、20.54°、21.23°、21.66°、22.15°、23.13°、24.09°、25.58°、26.34°±0.2°的衍射峰。

2.式I所示化合物的結晶A的制備方法，該方法包括以下步驟：

1)使式I所示化合物溶于結晶溶劑中；

2)析晶、過濾、洗滌、干燥。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述結晶溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙二醇單甲醚、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六環、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、1-丁酮、2-丁酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、氯仿、水或任意兩種以上的混合溶劑；優選乙醇、異丙醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、水或任意兩種以上的混合溶劑；更優選乙醇、乙醇-乙酸乙酯混合溶劑、乙醇-水混合溶劑、乙醇-異丙醚混合溶劑、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷。

4.一種結晶組合物，權利要求1所述的式I所示化合物的結晶A占結晶組合物重量50％以上，較好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。

5.一種藥物組合物，包含有效量的如權利要求1所述的式I所示化合物的結晶A或者如權利要求4所述的結晶組合物。

6.如權利要求1所述的式I所示化合物的結晶A、如權利要求4所述的結晶組合物、或者如權利要求5所述的藥物組合物在制備治療或預防兩面神激酶介導的疾病的藥物中的用途。

7.式I所示化合物的結晶B：

其特征在于，在X-射線衍射(XRD)圖譜中，具有2θ＝8.97°、9.39°、12.90°、17.70°、20.31°、23.63°±0.2°的衍射峰；典型地具有2θ＝8.97°、9.39°、12.90°、16.54°、17.70°、19.20°、20.31°、22.78°、23.63°±0.2°的衍射峰；更典型地具有2θ＝8.97°、9.39°、11.24°、12.90°、14.56°、16.54°、17.70°、19.20°、20.31°、22.23°、22.78°、23.63°、25.55°±0.2°的衍射峰。

8.式I所示化合物的結晶B的制備方法，該方法包括以下步驟：

1)使式I所示化合物溶于結晶溶劑中；

2)析晶、過濾、洗滌、干燥。

9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述結晶溶劑選自含有氰基的溶劑；優選乙腈、丙腈、包含乙腈的混合溶劑或包含丙腈的混合溶劑。

10.一種結晶組合物，權利要求7所述的式I所示化合物的結晶B占結晶組合物重量50％以上，較好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。

11.一種藥物組合物，包含有效量的如權利要求7所述的式I所示化合物的結晶B或者如權利要求10所述的結晶組合物。

12.如權利要求7所述的式I所示化合物的結晶B、如權利要求10所述的結晶組合物、或者如權利要求11所述的藥物組合物在制備治療或預防兩面神激酶介導的疾病的藥物中的用途。