[發明專利]一種穩定性好的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒及其制備方法

在審

• 申請號: 201610428310.2
• 申請日: 2016-06-15
• 公開（公告）號: CN107510667A
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/38;A61K47/46;A61K31/4015;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 李靖

1.一種穩定性好的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料按以下步驟制得：（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、L-半胱氨酸0.6~1.1份、甘露醇0.7~1.3份、微晶纖維素0.5~1.1份、羧甲基纖維素鈉0.9~1.5份、乳糖0.5~1.0份、滑石粉0.13~0.18份、聚乙二醇4000 1.3~1.8份、羥丙甲纖維素1.0~1.5份、蔗糖1~5份、乙基麥芽酚0.3~0.9份、蜂蜜1.0~1.5份、體積分數為55%%~70%%的乙醇10~16份；取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100~105℃，保溫20~25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，備用；取處方量的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、L-半胱氨酸、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、蔗糖、乙基麥芽酚置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，置于濕法制粒機中，加入先前準備好的蜂蜜乙醇溶液，啟動制粒機（安裝18目尼龍篩），開始制粒；將濕顆粒投入流化床中，溫床溫度設定50℃~70℃，開始干燥，干燥時間為50~55分鐘；取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質量分數為8%~10%的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40~50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50~60rpm，霧化壓力為0.8~1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10~15分鐘后停止加熱，冷卻出料；將包衣顆粒置于粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒；將處方量的滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min~20min即得。

2.如權利要求1所述的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料按以下步驟制得：（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、L-半胱氨酸0.8~1.0份、甘露醇0.9~1.2份、微晶纖維素0.7~1.0份、羧甲基纖維素鈉1.1~1.3份、乳糖0.6~0.9份、滑石粉0.15~0.17份、聚乙二醇4000 1.4~1.6份、羥丙甲纖維素1.1~1.3份、蔗糖2~4份、乙基麥芽酚0.5~0.8份、蜂蜜1.2~1.4份、體積分數為60%%~70%%的乙醇12~15份；取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100~105℃，保溫20~25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，備用；取處方量的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、L-半胱氨酸、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、蔗糖、乙基麥芽酚置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，置于濕法制粒機中，加入先前準備好的蜂蜜乙醇溶液，啟動制粒機（安裝18目尼龍篩），開始制粒；將濕顆粒投入流化床中，溫床溫度設定50℃~70℃，開始干燥，干燥時間為50~55分鐘；取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質量分數為8%~10%的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40~50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50~60rpm，霧化壓力為0.8~1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10~15分鐘后停止加熱，冷卻出料；將包衣顆粒置于粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒；將處方量的滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min~20min即得。

3.如權利要求1或2所述的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：

A. 粘合劑的制備：取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100~105℃，保溫20~25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，備用；

B.原輔料前處理：取處方量的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充劑、矯味劑置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；

C.制粒：取前處理后所得混合粉末，置于濕法制粒機中，加入粘合劑，啟動制粒機（安裝18目尼龍篩），開始制粒；

D.干燥：將濕顆粒投入流化床中，溫床溫度設定50℃~70℃，開始干燥；隨時觀察顆粒沸騰狀況、鼓風情況，防止顆粒粘住鍋底，造成顆粒焦化或糊化，干燥時間為50~55分鐘，保證顆粒水分≤3%；

E.包衣：

E⑴包衣液的配置：取處方量的包衣材料，加水制成質量分數為8%~10%的溶液，備用；

E⑵包衣過程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40~50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50~60rpm，霧化壓力為0.8~1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10~15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；

F.整粒、分篩:將包衣顆粒置于粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒，控制環境溫度25℃以下，相對濕度50%以下；

G.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min~20min；

H.內包：用顆粒包裝機進行包裝，設定包裝規格為1g/袋，控制環境溫度25℃以下，相對濕度50%以下，即得。