[發明專利]用于結腸特異性遞送的藥物組合物

有效

• 申請號: 201610424518.7
• 申請日: 2016-06-15
• 公開（公告）號: CN107174572B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: 李連利
• 申請（專利權）人: 天路藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/20;A61K9/36;A61K9/48;A61K45/00;A61K31/4164;A61P1/00;A61P1/04;A61P31/04
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊生平

公開的是一種在口服施用后釋放藥物化合物到結腸內的藥物微粒。一種微粒包括：包含藥物化合物的內核；圍繞內核的內包衣，其中，所述內包衣包含藥學上可接受的多糖，所述多糖容易由存在于結腸微生物群中的一種或多種酶酶消化；和圍繞內包衣的外包衣，其中，所述外包衣包含聚合物，其在上消化道pH下穩定但可在結腸管腔pH下在少于約60分鐘內溶解。微粒的內核可進一步包括賦形劑，諸如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑或它們的組合。微粒可包括用于治療結腸疾病，如艱難梭菌結腸炎、潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病的藥物化合物。

背景技術

結腸疾病諸如艱難梭菌(C.difficile)結腸炎、潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病的藥物治療要求藥物以有效的形式到達結腸。當前的藥物治療包括口服劑型和注射劑，然而，這些劑量施用形式相對于本發明的教導具有若干缺點。非靶向劑型經常具有對全身的副作用。此外，非靶向劑型可能無法有效到達受感染的位置，因為它們在整個胃腸道中釋放。

因此，許多不同的小組已試圖開發靶向結腸的制劑。多數制劑包括pH依賴性包衣。小腸的空腸可以具有5.0-6.0的管腔pH并且小腸的回腸可以具有6.0-7.5的管腔pH(Kumar,R.et al.Intern.J.PharmTech Res.,2008,1，334-346)。結腸腔pH的范圍可以是6.0-7.6(Kumar,R.et al.Intern.J.PharmTech Res.,2008,1，334-346)。由于小腸的遠端可以具有與結腸的pH類似的pH，因此，具有pH依賴性包衣的現有制劑并非主要在結腸處溶解。

Shah等人的美國專利9192583公開了一種用于揮發性萜烯基活性成分的多微粒制劑。本公開的微粒包括含有萜烯基活性成分和微纖維素賦形劑的固體內核，內核上的連續蛋白質底衣，和底衣上的腸溶性包衣。該專利沒有公開果膠或其它多糖的使用。此外，該專利所教導的多微粒在1小時內釋放其萜烯基活性成分的50％且在8小時內全部釋放。

Ullah等人的美國專利6224910教導了具有聚甲基丙烯酸酯包衣如L(Evonik公司,帕西帕尼，NJ)和任選的防粘劑表面包衣的劑型，所述防粘劑可以是疏水材料，諸如滑石粉、硬脂酸鎂或氣相二氧化硅。該制劑在pH3下穩定，但在pH4.5下釋放。該專利沒有公開果膠或其它多糖的使用。

Kelm等人的美國專利5,914,132教導了具有兩個pH依賴性聚合物包衣的藥物劑型。該專利沒有公開果膠或其它多糖的使用。

多糖在意圖靶向藥物到結腸的制劑中有使用。然而，這種制劑是緩釋配方，其不提供在結腸處集中的藥物釋放。

Ravishankar等人的美國專利9,237,760公開了一種藥物或保健品內核，其由兩個控釋層圍繞。內控釋層圍繞內核并且包括陽離子共聚物和陰離子共聚物；外控制層包括陰離子共聚物。然而，該專利公開的不是共聚物和多糖在分別單獨的層，也未公開果膠。該專利公開的還是一種緩釋制劑：將完全釋放描述為在“8小時或更短的時間”內發生。

Newton，A.M.J.等人(Intern.J.Appl.Res.Nat.Prod.,2012,5,1-16)比較了用果膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)的混合物或EUDRAGIT.L100聚甲基丙烯酸酯(Evonik公司，Parsippany，NJ)包衣以形成緩釋制劑的美沙拉嗪(mesalamine)片劑的溶解。該參考文獻沒有公開用果膠和聚甲基丙烯酸酯兩者包衣的劑型。

Auriemma，G.等人(Carbohydrate Polymers,2013,92,367-373)描述了一種通過結合腸溶包衣的造粒技術制備的多微粒藥物遞送系統。該參考文獻描述了一種制劑，是活性藥物(吡羅昔康)，Zn⁺-果膠和S 100聚甲基丙烯酸酯混合的包衣。然而，該文獻沒有公開使用果膠作為微粒物的包衣的一部分。該參考文獻還公開了其制劑在模擬胃液中有約50-65％的藥物釋放。

Basit等人的美國專利9,023,368描述了一種緩釋腸溶包衣，其是高多糖淀粉(直鏈淀粉，支鏈淀粉)和聚合物諸如S聚甲基丙烯酸酯的混合物，但明確排除多層劑型。