[發明專利]一種可比司他的合成方法

有效

• 申請號: 201610423418.2
• 申請日: 2016-06-15
• 公開（公告）號: CN107513046B
• 公開（公告）日: 2019-12-13
• 發明（設計）人: 陳本順
• 申請（專利權）人: 江蘇歐信制藥有限公司
• 主分類號: C07D277/28
• 分類號: C07D277/28
• 代理公司: 32288 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 呂鵬濤

本發明公開了一種可比司他的合成方法，屬于醫藥化學合成領域。本發明通過兩步反應獲得可比司他游離堿。本發明所采用的路線方法和優化反應條件，不僅制備條件溫和，而且產品收率，純度均較高，通過影響因素和加速穩定性考察結果發現本方法獲得的可比司他穩定性也較高，對于可比司他所特有的雜質的去除以及產品的長期保存均具有優勢。

技術領域

本發明屬于醫藥化學合成領域，具體涉及一種可比司他的合成方法。

背景技術

人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus；abbr：HIV)，即艾滋病(AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征)病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，人類免疫缺陷病毒在美國首次發現。HIV屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

可比司他(Cobicistat)是由美國吉利德公司開發的新型CYP3A抑制劑，于2014年9月24日獲得美國食品藥品管理局的批準(FDA)，商品名為Tybost，目前除了單方以外，還和其他抗逆轉錄酶藥物聯合使用用于HIV-1的感染。目前已獲準上市的品種包括(ATAZANAVIR SULFATE；COBICISTAT)，(COBICISTAT；ELVITEGRAVIR；EMTRICITABINE；TENOFOVIR ALAFENAMIDE FUMARATE)，(COBICISTAT；ELVITEGRAVIR；EMTRICITABINE；TENOFOVIR ALAFENAMIDE FUMARATE)(COBICISTAT；ELVITEGRAVIR；EMTRICITABINE；TENOFOVIR ALAFENAMIDE FUMARATE)

專利CN103275033公開文獻中報道了可比司他的另外一種合成方法，采用的技術路線如下：

采用該方法合成獲得的可比司他具有路線長，獲得的粗品純度低，需要通過色譜柱分離或HPLC分離提純，收率僅為36％。

WO2013116715公開文獻中報道了可比司他的一種合成方法：

采用該方法合成獲得的可比司他具有路線長，需要使用多種有機金屬試劑和危險化學物質，對環境的友好成為一種挑戰，且得到的粗品需要通過反相HPLC分離純化。

發明內容

本發眀是針對上述路線存在的問題提供了一種可比司他的合成方法。該方法制備得到的可比司他純度和收率均比較高，同時本發明方法反應條件溫和，操作簡便，產品轉化率高，所得產品只需要常規提純方法處理即可獲得高純的可比司他，總純度大于99.0％，單雜小于0.30％，且具有較高的穩定性。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：

一種可比司他的合成方法，該方法的反應路線如下：

該方法包括以下步驟：

第一步：化合物I與化合物II在酰胺縮合試劑存在的條件下進行縮合反應，得到化合物III。

第一步反應中：所用的溶劑選自甲苯、二氯甲烷和四氫呋喃中的至少一種；所用的酰胺縮合試劑為HOBT/EDC·HCl、DMAP/EDC·HCl、N,N'-羰基二咪唑或HATU；反應的溫度為-50～50℃；化合物I與化合物II的摩爾比為1～2：1。