[發明專利]一種可比司他的合成方法

有效

• 申請號: 201610423418.2
• 申請日: 2016-06-15
• 公開（公告）號: CN107513046B
• 公開（公告）日: 2019-12-13
• 發明（設計）人: 陳本順
• 申請（專利權）人: 江蘇歐信制藥有限公司
• 主分類號: C07D277/28
• 分類號: C07D277/28
• 代理公司: 32288 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 呂鵬濤

1.一種可比司他的合成方法，其特征在于：反應路線如下：

具體的反應方法如下：

將化合物II 100g，0.29mol，1equiv溶解在二氯甲烷90ml中，降溫至-20～-18℃，加入化合物I 0.35mol，1.2equiv，控制溫度-20～-18℃反應1h；加入HOBT 0.41mol，1.4equiv，攪拌1h；加入預冷的-20℃的EDC·HCl 0.58mol，2equiv二氯甲烷溶液130ml，控制溫度低于-20℃，24h反應完成；將反應體系升溫至3℃，用10％檸檬酸溶液100ml淬滅反應；分液，有機相分別用15％碳酸氫鈉溶液145ml、水45ml洗滌，有機相減壓蒸餾，隨后與無水乙醇共蒸發，得到化合物III 0.28mol，收率96％；

氮氣保護下，將化合物III100g，0.16mol，2equiv溶于二氯甲烷300ml，緩慢加入化合物IV0.08mol，1equiv，攪拌溶解后，加入N,N-二異丙基乙胺0.16mol，1equiv，并通過TLC點板監測，直到原料完全反應；用0.25N NaOH洗滌反應液，TLC點板監測不到殘留的化合物IV和4-硝基苯酚；有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，真空干燥，得到可比司他游離堿粗品；

將粗品溶于乙酸乙酯100ml中，向體系中緩慢滴加石油醚500ml，有固體析出，降溫至0℃攪拌1h，抽濾，固體用石油醚洗滌，干燥，得到白色固體0.074mol，收率92.5％，純度99.2％。

2.一種可比司他的合成方法，其特征在于：反應路線如下：

具體的反應方法如下：

將化合物II100g，0.29mol，1equiv溶解在二氯甲烷90ml中，降溫至-20～-18℃，加入化合物I0.35mol，1.2equiv，控制溫度-20～-18℃反應1h；加入DMAP0.41mol，1.4equiv，攪拌1h；加入預冷的-20℃的EDC·HCl0.58mol，2equiv二氯甲烷溶液130ml，控制溫度低于-20℃，24h反應完成；將反應體系升溫至3℃，用10％檸檬酸溶液95ml淬滅反應；分液，有機相分別用15％碳酸氫鈉溶液145ml、水45ml洗滌，有機相減壓蒸餾，隨后與無水乙醇共蒸發，得到產品0.28mol，收率96％；

氮氣保護下，將化合物III100g，0.16mol，2equiv溶于二氯甲烷300ml，加入化合物IV0.088mol，1.1equiv，攪拌溶解后，加入三乙胺0.16mol，1.1equiv，并通過TLC點板監測，直到原料完全反應；用0.25N NaOH洗滌反應液，TLC點板監測不到殘留的化合物IV和4-硝基苯酚；有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，真空干燥，得到可比司他游離堿粗品；

將粗品溶于乙酸乙酯100ml中，向體系中緩慢滴加石油醚400ml，有固體析出，降溫至0℃攪拌1h，抽濾，固體用石油醚洗滌，干燥，得到白色固體0.082mol，收率93.2％。