[發明專利]1-取代-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl、其合成及應用

有效

• 申請號: 201610417592.6
• 申請日: 2016-06-14
• 公開（公告）號: CN107501392B
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;王玉記;吳建輝;李關宇
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/117
• 分類號: C07K5/117;A61K38/07;A61P35/00;A61P29/00;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了下式的1?(4?羥基?3?甲氧羰基苯基)?β?咔啉?3?甲酰?Trp?Trp?Thr?OBzl,公開了它的制備方法、公開了它對腫瘤生長的抑制作用，公開了它的抗炎活性，公開了它的抗栓活性。結果表明,它具有抗腫瘤、抗炎癥及抗栓活性，具有良好的臨床應用前景。

技術領域

本發明涉及1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl,涉及它的制備、對腫瘤生長的抑制作用，進一步涉及它的抗炎及抗栓活性。結果表明，1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl是具有抗腫瘤、抗炎及抗栓多重活性的化合物。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

腫瘤嚴重危害著人類的生命健康，尋找一種治療癌癥的有效手段一直受到全世界的關注。據世界衛生組織報道，2012年新增的癌癥患者有1400萬，并且情況會繼續惡化，預計2032年這一數字將達到2200萬。利用科學的手段針對癌癥進行治療已然成為全世界重要的衛生問題之一。目前針對癌癥的治療手段主要是化療、放療以及手術。抗腫瘤藥物仍然是治療癌癥的主要手段，但存在的毒副作用大、多藥耐藥問題逐漸顯著，因此針對細胞增殖的不同環節，利用不同的機制設計高效低毒的抗腫瘤藥物成為國內外研究的熱點。

隨著對腫瘤特性和發病本質的認識，發明人曾經公開下式代表的1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-AA-OBzl(式中AA的定義同上)在100nmol/kg劑量下顯示一定的抗腫瘤活性。通過進一步研究發明人認識到，在1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Thr-OBzl的3-甲酰基和Trp殘基之間再插入一個Trp殘基，不僅可以提高抗腫瘤活性，而且可以發揮抗炎抗栓活性。通過這種修飾，獲得的下面通式的具有抗腫瘤、抗炎癥及抗栓多重活性的化合物，具有良好的臨床應用前景。根據這些認識，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl。

本發明的第二個內容是提供制備1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl的合成方法，該方法包括：

(1)L-色氨酸芐酯在三氟醋酸催化下與5-甲酰水楊酸甲酯進行Pictet-Spengler縮合生成1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(2)1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸芐酯通過二氯二氰基苯醌(DDQ)氧化得到1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(3)1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸芐酯通過氫氣脫除芐酯保護基得到1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸；

(4)1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸與L-Trp-Trp-OBzl通過DCC與HOBt偶聯，得到1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl；

(5)1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl通過氫氣脫除芐酯保護基得到1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp；

(6)1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp與L-Thr-OBzl通過DCC與HOBt偶聯得到1-(4-羥基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl；