[發明專利]一種來司諾雷中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201610411451.3
• 申請日: 2016-06-12
• 公開（公告）號: CN105906576B
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 雷朗;李善偉;熊波
• 申請（專利權）人: 成都百裕制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙)51222
• 代理人: 李高峽

技術領域

本發明涉及一種來司諾雷中間體的制備方法，屬于醫藥領域。

背景技術

來司諾雷(lesinurad，RDEA594)是由Ardea Biosciences公司研發的一種新型治療痛風藥物，化學名為2-〔(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代〕乙酸，通過抑制尿酸鹽轉運蛋白1(uric acid salt transport protein 1，URAT1)，促進尿酸排泄而降低尿酸水平。臨床研究顯示，lesinurad能劑量相關性地降低血漿中的尿酸水平，可有效加速痛風患者的尿酸消除，且具有較高安全性。該藥的開發前景良好，其合成工藝的研究也引起了廣泛關注。

目前，三氮唑官能團的構建仍然是制備來司諾雷的關鍵點及技術難點。現有的合成路線中，多使用毒性較大的硫代光氣，降低了操作的安全性，從產品安全性及生產安全性角度考慮不利于工業化生產(王慧敏等.lesinurad的合成研究進展[J].國際藥學研究雜志，2016，43(2)：280～284)。比如，原研公司報道的制備方法為：

該方法將原料4-環丙基萘-1-胺(2)與硫光氣反應后生成1-環丙基-4-異硫氰基萘(3)，化合物(3)再與氨基胍反應關環后得到含有三氮唑官能團的關鍵中間體(4)。該工藝路線收率低，由化合物(3)制備化合物(4)的步驟收率僅為49.0％。

Gunic等提供了另一種引入三氮唑官能團的方法，以化合物(2)為起始物料，使用甲酰肼替代了原研公司報道路線中的氨基胍，將制備三氮唑中間體(10)的收率提高至95.0％。合成路線如下：

然而，上述方法仍不可避免地要用到硫代光氣，且需經過關環反應，反應步驟較多。

為解決上述問題，亟需提供一種對操作人員更為友好、反應步驟少且收率較高的來司諾雷中間體的合成方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種來司諾雷中間體的制備方法，以解決現有合成路線中需要使用硫代光氣等毒性試劑、反應步驟較多的問題。

本發明提供了一種式(I)所示來司諾雷中間體的制備方法，

包括如下所示步驟：4-溴萘酚與3-巰基-1，2，4-三氮唑在堿和有機溶劑存在下反應，得中間體(I)：

進一步的，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、二乙胺、吡啶中的一種或幾種，優選為氫氧化鈉或三乙胺。

進一步的，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、DMF、乙酸乙酯、

丙酮中的

一種或幾種，優選為乙醇。

進一步的，反應溫度為0～80℃，優選為20～30℃，進一步優選為30℃。

進一步的，4-溴萘酚、3-巰基-1，2，4-三氮唑與堿的摩爾比為1：0.9～1.5：0.9～2.0，優選為1：1：1。

本發明提供了一種式(III)所示來司諾雷中間體的制備方法，

包括如下步驟：

a、根據權利要求1～5任意一項所述的方法，制備得到中間體(I)；

b、如下所示，中間體(I)與鹵化氫或酰氯在有機溶劑中反應，得中間體(II)：

c、如下所示，中間體(II)與環丙基鹵化鎂在有機溶劑中反應，得中間體(III)：

進一步的，b步驟中X為Cl、Br。

進一步的，b步驟所述的酰氯為對甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、對氯苯磺酰氯、氯化亞砜中的一種或幾種，優選為氯化亞砜。

進一步的，b步驟所述的有機溶劑為DMF、甲醇、乙醇中的一種或幾種，優選為DMF。

進一步的，b步驟反應溫度為0～50℃，優選為25℃。

進一步的，b步驟中間體(I)與鹵化氫或酰氯的摩爾比為1：1～2，優選為1：1.5。

進一步的，c步驟所述的環丙基鹵化鎂為環丙基溴化鎂。

進一步的，c步驟所述的有機溶劑為四氫呋喃、DMF、二氯甲烷、乙醇、甲醇，優選為四氫呋喃。

進一步的，c步驟反應溫度為0～80℃，優選為20℃。

進一步的，c步驟中間體(II)與環丙基鹵化鎂的摩爾比為1：1.1～2.0，優選為1：1.5。

本發明提供了一種結構如下所示的化合物(I)或其鹽：

本發明提供了一種式(VI)所示來司諾雷的制備方法，

包括如下步驟：