[發(fā)明專利]華法林-4-O-乙酰-LDV,其合成,活性和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610411049.5
• 申請(qǐng)日: 2016-06-13
• 公開（公告）號(hào): CN107488211B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭師奇;趙明;吳建輝;王玉記;張薪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K5/083
• 分類號(hào): C07K5/083;C07K1/02;A61K38/06;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發(fā)明公開了華法林?4?O?乙酰?Leu?Asp?Val，公開了它的制備方法,公開了它的抗動(dòng)脈血栓活性，公開了它的抗靜脈血栓活性，公開了它降低體內(nèi)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)的含量的活性，公開了它降低體內(nèi)維生素K的含量的活性，公開了它降低體內(nèi)凝血因子Ⅱ的含量的活性，公開了它們抑制血小板聚集的活性。因而本發(fā)明公開了它們?cè)谥苽淇箘?dòng)脈血栓藥物中的應(yīng)用、在制備抗靜脈血栓藥物中的應(yīng)用、在制備抑制血小板聚集藥物中的應(yīng)用、在制備GPⅡb/Ⅲa拮抗劑中的應(yīng)用、在制備維生素K拮抗劑中的應(yīng)用和在制備凝血因子II拮抗劑中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及華法林-4-O-乙酰-Leu-Asp-Val,涉及它的制備方法，涉及它的抗動(dòng)脈血栓活性，涉及它們的抗靜脈血栓活性，涉及它降低體內(nèi)GPⅡb/Ⅲa的含量的作用，涉及它降低體內(nèi)維生素K的含量的作用，涉及它降低體內(nèi)凝血因子Ⅱ的含量的作用，涉及它抑制血小板聚集的作用。因而本發(fā)明涉及它在制備抗動(dòng)脈血栓藥物中的應(yīng)用、在制備抗靜脈血栓藥物中的應(yīng)用、在制備抑制血小板聚集藥物中的應(yīng)用、在制備GPⅡb/Ⅲa拮抗劑中的應(yīng)用、在制備維生素K拮抗劑中的應(yīng)用和在制備凝血因子II拮抗劑中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

動(dòng)脈血栓和靜脈血栓兩種病癥已成為當(dāng)下發(fā)病率高和死亡率高的疾病。其中靜脈血栓癥主要包括深靜脈血栓和肺栓塞。深靜脈血栓和肺栓塞發(fā)病的患者數(shù)超過(guò)了心肌梗塞和中風(fēng)發(fā)病的總?cè)藬?shù)，而且比乳腺癌和艾滋病所引起死亡的總?cè)藬?shù)高。由于動(dòng)脈血栓癥和靜脈血栓癥的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)呈指數(shù)態(tài)增加，所以兩種病癥對(duì)我國(guó)這樣的老齡化國(guó)家的人民健康的威脅尤其嚴(yán)重。如果把人口基數(shù)考慮進(jìn)去，對(duì)我國(guó)國(guó)計(jì)民生的絕對(duì)負(fù)面影響尤其嚴(yán)重。于是，動(dòng)脈血栓癥與靜脈血栓癥的預(yù)防及治療一直是醫(yī)藥領(lǐng)域所關(guān)注的重點(diǎn)。雖然華法林作為代表藥物于1941年被用于臨床實(shí)踐，但是由于華法林的活性由它的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、凝血因子代謝以及維生素K的可用性的共同的復(fù)雜作用來(lái)表現(xiàn)。華法林的量效關(guān)系表現(xiàn)出很大的可變性，這也就說(shuō)明華法林的抗凝治療有一個(gè)很大的劑量范圍，并且表現(xiàn)出很大的個(gè)體差異。由于華法林的窗口窄，其劑量不足會(huì)有導(dǎo)致肺栓塞的可能，而劑量過(guò)量有導(dǎo)致致命性出血的風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)去的50多年對(duì)華法林進(jìn)行了大量結(jié)構(gòu)改造，卻都沒(méi)有能夠得到抗靜脈血栓活性強(qiáng)和出血副作用低的類似物。與傳統(tǒng)的思維不同，發(fā)明人修飾華法林結(jié)構(gòu)的目標(biāo)是，將華法林轉(zhuǎn)化為具有抗動(dòng)脈血栓和抗靜脈血栓雙重活性的類似物。不過(guò)，也一直未能如愿。細(xì)胞粘附參與了人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。由細(xì)胞粘附分子、粘附蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的粘附，及它們與血栓形成之間的關(guān)聯(lián)得到了廣泛研究者的關(guān)注。發(fā)明人對(duì)抑制細(xì)胞粘附活性的多肽的研究目標(biāo)是，將具有抑制細(xì)胞粘附活性的多肽Leu-Asp-Val轉(zhuǎn)化為具有抗動(dòng)脈血栓和抗靜脈血栓雙重活性的類似物。不過(guò)，也一直未能如愿。之后，又經(jīng)過(guò)5年探索，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)華法林的4位用乙酰Leu-Asp-Val修飾，生成的華法林-4-O-乙酰-Leu-Asp-Val在體外抗血小板聚集模型上顯示優(yōu)秀的抗血小板聚集活性。顯然，它們不是華法林的前藥。華法林-4-O-乙酰-Leu-Asp-Val的抗動(dòng)脈血栓活性比阿司匹林強(qiáng)167倍，抗靜脈血栓活性比華法林強(qiáng)48.7倍。可見(jiàn)，本發(fā)明具有顯著的技術(shù)進(jìn)步。于是，發(fā)明人提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)內(nèi)容是提供華法林-4-O-乙酰-Leu-Asp-Val。

本發(fā)明的第二個(gè)內(nèi)容是提供華法林-4-O-乙酰-Leu-Asp-Val的合成方法，該方法包括：

1.合成華法林-4-O-乙酸芐酯；

2.合成華法林-4-O-乙酸；

3.采用DCC為縮合劑，HOBt為催化劑的液相縮合的方法，合成HCl·Leu-Asp-Val-OBzl

4.采用DCC為縮合劑，HOBt為催化劑的液相縮合的方法，華法林-4-O-乙酸與HCl·Leu-Asp-Val-OBzl縮合

5.合成華法林-4-O-乙酰-Leu-Asp-Val