[發(fā)明專利]一種達(dá)沙替尼中間體的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610408861.2
• 申請(qǐng)日: 2016-06-09
• 公開（公告）號(hào): CN106008393B
• 公開（公告）日: 2018-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚美艷;石立瑩;楊綺紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 姚美艷;石立瑩;楊綺紅
• 主分類號(hào): C07D277/56
• 分類號(hào): C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種達(dá)沙替尼中間體的合成方法。

背景技術(shù)

達(dá)沙替尼(Parecoxib Sodium)，化學(xué)名為N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是一種絡(luò)氨酸激酶抑制劑，用于治療既往治療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的患者，也用于治療對(duì)其他療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者。該藥物由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)，具體結(jié)構(gòu)如下：

目前，關(guān)于達(dá)沙替尼的合成方法研究較多，這些方法基本都以2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺為中間體，一類是采用噻唑環(huán)化合物作為起始原料，例如J.Med.Chem.,2004,6658報(bào)道了關(guān)于合成達(dá)沙替尼的路線，具體路線如下：

以及，CN1348370A公開了一種達(dá)沙替尼的制備方法，該方法以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯為起始原料，具體合成路線如下：

上述方法都存在線路較長，且多步條件苛刻需要無水、無氧、低溫等條件，多次用到金屬鋰試劑以及NaH，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率低、選擇性差的缺陷。

另一類制備工藝主要以非噻唑原料通過縮合制備噻唑中間體，例如CN103483289B、CN103408542A等，具體工藝路線如下：

上述方法中，噻唑環(huán)的形成步驟5大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反應(yīng)必須在低溫下進(jìn)行，條件苛刻；同時(shí)上述方法大量使用硫脲作為硫源，硫脲易潮解、分解，長期接觸抑制甲狀腺和造血器官的機(jī)能，并且對(duì)環(huán)境特別是水體造成污染，增加了處理成本。

因此，本領(lǐng)域仍需一種方法簡單、條件溫和并且收率高的合成達(dá)沙替尼中間體的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備達(dá)沙替尼中間體2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的方法中的缺陷，提供一種條件溫和、步驟簡單且收率高的達(dá)沙替尼中間體的合成方法。

發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，在納米銅粉的催化下，3-烷氧基丙烯酸酯與脲和硫化鉀能夠迅速發(fā)生反應(yīng)生成噻唑環(huán)，從而獲得達(dá)沙替尼中間體，反應(yīng)產(chǎn)率有效提高。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種達(dá)沙替尼中間體的合成方法，該方法包括：將式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯與脲和硫化鉀在納米銅粉的催化下接觸反應(yīng)得到式II所示的達(dá)沙替尼中間體2-氨基-噻唑-5-甲酸酯，

其中，R¹、R²獨(dú)立地為甲基、乙基或丙基。

為了提高反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性，優(yōu)選地，式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯與脲和硫化鉀的用量摩爾比為1：1.5～5：2～6。進(jìn)一步優(yōu)選地，式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯與脲和硫化鉀的用量摩爾比為1：1：2～3：2～4。

在本發(fā)明中，以重量計(jì)，納米銅粉的用量為式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯重量的5～20％；優(yōu)選地，納米銅粉的用量為式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯重量的8～15％。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)納米銅粉用量超過15％甚至20％以后，對(duì)于收率的提高并沒有特別的效果，反而用量的加大還會(huì)增加生產(chǎn)升本。

在本發(fā)明，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)納米銅粉的顆粒大小會(huì)影響其催化活性，隨著粒徑減小表面積會(huì)增加，催化活性會(huì)一定程度提高，但是當(dāng)納米顆粒過小時(shí)，納米顆粒容易聚集，催化能力會(huì)驟降。優(yōu)選地，所述納米銅粉的平均粒徑為50～150nm，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述納米銅粉的平均粒徑為80～100nm。

在本發(fā)明中，接觸反應(yīng)在40～60℃進(jìn)行；進(jìn)一步優(yōu)選地，接觸反應(yīng)在50～55℃進(jìn)行。

在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，R¹、R²均為乙基。本發(fā)明使用的起始原料，可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行制備也可以商購。

盡管本發(fā)明的反應(yīng)在普通條件下即可反應(yīng)，為了避免空氣等對(duì)反應(yīng)得影響，進(jìn)一步提高反應(yīng)收率和效率，所述接觸反應(yīng)和脫氫反應(yīng)都在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣體為氮?dú)狻⒑饣驓鍤狻?/p>

在本發(fā)明中，反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為THF、DMF、H₂O中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選地，反應(yīng)得溶劑為體積比為4～7:1的THF與H₂O的混合溶劑。