[發明專利]一種左旋奧拉西坦注射劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201610408051.7
• 申請日: 2016-06-08
• 公開（公告）號: CN107468644A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4015;A61K47/18;A61K47/20;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術領域

本發明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦注射劑及其制備方法。

背景技術

左旋奧拉西坦(S-Oxiracetam)，化學名稱為(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，透過血腦屏障對特異性中樞神經道路有刺激作用，對患者的神經功能恢復作用明顯，對輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及各種腦血管病、腦損傷、顱內感染等疾病療效確切，安全性好。其結構如下：

眾所周知，對于伴有神昏、吞咽困難、進食易嗆咳等癥狀的癡呆及智力障礙患者不宜采用口服給藥的方式，尤其對于腦血管病、腦損傷急性癥狀的患者，臨床上多采用靜脈滴注的給藥方式，藥效迅速，作用可靠。

CN101766597A公開了一種左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，其制備工藝為取部分注射用水，加入左旋奧拉西坦攪拌溶解，用PH調節劑調節PH，加入適量針用活性炭，將藥液加熱至50-70℃，攪拌，過濾脫炭后，加注射用水至總量，再采用0.22μm微孔濾膜精濾，灌裝于安瓿瓶中，滅菌即可。CN 102670497A公開了一種左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，其制備工藝為取S-奧拉西坦加水溶解后，加入EDTA鈉鈣溶解，用氫氧化鈉/鹽酸調節溶液pH，經活性炭吸附、過濾脫炭后，密封于安瓿瓶內。這些方法不僅步驟長，且每步完成后方可進入下步工序，嚴重限制生產速度，造成能耗和人力的損失，嚴重影響生產成本，同時還存在活性炭吸附除熱源步驟，活 性炭在生產過程中過濾除去，眾所周知活性炭在過濾過程中往往會存在泄漏和殘留，存在潛在的安全風險。因此仍有必要提供一種制備方法，工藝簡單，質量穩定。在現在的中國市場，注射液的藥害屢有發生，多數是因為沒有做到無菌導致，因此非終端滅菌工藝不能保證左旋奧拉西坦注射液的臨床安全性。因此仍有必要提出一種穩定的組合物，使左旋奧拉西坦注射液能滿足終端滅菌工藝。

發明內容

為了克服現有技術的缺陷，根據本發明的第一方面，本發明的目的在于提供一種左旋奧拉西坦注射劑，該注射劑生產工藝簡單，能耐受終端滅菌工藝，質量穩定。

除特殊說明外，本發明所述百分比均為質量百分比。

本發明的目的是這樣實現的：

一種左旋奧拉西坦注射劑，包含左旋奧拉西坦，半胱氨酸，乙二胺四乙酸鈣鈉，硫柳汞和作為注射液溶媒的注射用水；其中每1000mL注射液中含有左旋奧拉西坦80-240g，乙二胺四乙酸鈣鈉0.2-0.4g，半胱氨酸0.1-0.3g，硫柳汞0.1-0.3g；所述左旋奧拉西坦注射劑用枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖鹽調pH為4.5-6.8。

根據本發明的一個實施方案，上述枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖鹽的濃度，以該注射液中的枸櫞酸根離子濃度計，以10～50mmol/L為宜，優選為15～30mmol/L。在計算該枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖鹽濃度時，以枸櫞酸根離子濃度計，該枸櫞酸根離子包括以各種形式添加的枸櫞酸根離子，例如包括以作為pH調節劑加入的枸櫞酸以及以緩沖鹽加入的枸櫞酸鈉。在本發明中，通過計算加入的枸櫞酸根離子以及控制注射液的值，可以容易地確定處方組成，而不必特別去確定處方中的“枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖鹽”的量。

左旋奧拉西坦直接溶于注射用水制成的水溶液pH小于4，不適合作為注射劑直接使用，因此需要調整溶液的pH；但是隨著pH的增大，發明人在研究中發現，左旋奧拉西坦注射劑中甘氨酸酐含量增加，從而出現變色、有關物質超標等影響注射劑質量的情形。本發明結合特定用量的乙二胺四乙酸鈣鈉、半胱氨酸和硫柳汞，通過枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖鹽嚴格控制左旋奧拉西坦溶液的pH，各個原料協同作用，不僅避免了注射劑變色，有關物質超標的情形，還能夠能耐受終端滅菌工藝，有效的保證了藥品的有效性與安全性。

根據本發明的第二方面，本發明提供一種制備上述左旋奧拉西坦注射劑的方法，該方法操作簡單，適合工業化生產。

發明人經過研究發現，當很好的控制原輔料中的細菌內毒素時，在制備過程中并不需要加入活性炭進行吸附除熱原步驟，生產出來左旋奧拉西坦注射劑的細菌內毒素仍是符合質量要求的。本發明左旋奧拉西坦原料藥細菌內毒素≤0.1Eu/mg，本發明輔料半胱氨酸、乙二胺四乙酸鈣鈉、硫柳汞及枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖鹽的細菌內毒素≤5Eu/g。