[發明專利]依普利酮口服固體制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201610407376.3
• 申請日: 2016-06-06
• 公開（公告）號: CN107456445A
• 公開（公告）日: 2017-12-12
• 發明（設計）人: 許永翔
• 申請（專利權）人: 南京卡文迪許生物工程技術有限公司;許永翔
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/48;A61K47/32;A61K31/585;A61P9/12;A61P9/10
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更具體的說，涉及一種依普利酮口服固體制劑及其制備方法。

背景技術

依普利酮(Eplerenone)，化學名為(7α，11α，17α)-9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，γ-內酯，7-甲酯，其化學結構式如 (1)所示：

依普利酮是一種口服高選擇性醛固酮受體拮抗劑(SAB)，它可以阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的作用，通過競爭性抑制醛固酮與鹽皮質激素受體結合，拮抗醛固酮與上皮(如腎臟)和非上皮(如心臟、血管和腦)組織中的鹽皮質激素受體結合，在調節人體心血管系統功能時發揮著重要作用。因此依普利酮能有效的控制高血壓，減輕心、腦和腎等靶器官的損害，改善II型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用發生率與安慰劑相似，耐受良好。對于高血壓患者控制高血壓、預防與靶器官損害相關的心血管疾病、改善高血壓患者的預后等方同均具有重要意義。

依普利酮分子不含電離結構，且在水中幾乎不溶，依普利酮生物藥劑學分類為BCS III類。依普利酮具有難溶于水，低滲透性的特點。采用常規制劑工藝手段制得的固體制劑的口服生物利用度低，為提高依普利酮片劑的溶出度和生物利用度，CN1230179C和US20030215518A1公開了微粉化依普利酮藥物組合物、EP1527782A1公開了使用微粉化依普利酮制成片劑和膠囊。通過微粉化藥物的方法，雖然能在一定程度上提高其體外溶出度和體內生物利用度，但由于微粉化后物料的粉體特性會有較大的改變，對制劑工藝要求更高，生產成本和物料控制成本較高。

US2003236236A1和CN101152187A公開了通過加入表面活性劑，包括聚山梨酷、聚氧乙烯脂肪酸醋、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆，來增加難溶性藥物的方法，雖然其溶出度和生物利用度獲得提高，但是相對于易被水濕潤的藥物，加入表面活性劑，不必要地降低了液體的表面張力，不利于水分透入和片劑崩解。

發明內容

針對上述現有技術的不足，本發明人研發了一種快速、高溶出度的依普利酮口服固體制劑，本發明可以大大提高活性成分(API)的溶解性，在制劑處方中不需要添加表面活性劑，同時API也不需要進行微粉化處理。本發明制劑在體外pH1.0-6.8的介質中10分鐘溶出度可達到90％以上。

本發明的目的是提供一種快速、高溶出度的依普利酮口服固體制劑。

本發明的另一個目的是提供上述口服固體制劑的制備方法。

具體的說，在本發明的實施方案中，本發明提供了一種高溶出度依普利酮口服固體制劑，其包含依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物。

在本發明的實施方案中，本發明提供的高溶出度依普利酮口服固體制劑為普通片、分散片、膠囊、口腔崩解片、顆粒劑、或散劑，優選地為普通片，分散片或膠囊。

在本發明的實施方案中，本發明提供的依普利酮口服固體制劑，其中，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物是通過如下方式制備的：

a將聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇或丙酮中，加入依普利酮，加熱溶解，得到澄清的溶液；

b將上述的澄清溶液采用流化床噴霧干燥一步制粒即得。

在本發明的實施方案中，本發明提供的依普利酮口服固體制劑，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物的制備方法，步驟a中加熱的溫度為40-80℃，優選為50-70℃，更優選為50-60℃。

在本發明的實施方案中，本發明提供的依普利酮口服固體制劑，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物的制備方法，步驟a中聚乙烯吡咯烷酮與乙醇或丙酮的重量比為1∶30～1∶1，優選為1∶20～1∶2，更優選為1∶10～1∶3，依普利酮與乙醇或丙酮的重量比為1∶30～1∶1，優選為1∶25～1∶2，更優選為1∶20～1∶5；依普利酮與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶10～1∶0.1，優選為1∶5～1∶0.5，更優選為1∶3～1∶0.8。

在本發明的實施方案中，本發明提供的依普利酮口服固體制劑，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物的制備方法，步驟b中流化床噴霧干燥一步制粒為：設置流化床的風機頻率5～20Hz，進風溫度35～75℃，物料溫度控制25～70℃，霧化壓力0.1～0.3MPa，將 依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液通過蠕動泵噴入流化床內，噴液速度1～10g/min，待該乙醇溶液噴完后，繼續流化狀態干燥0.5～4小時，即得依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物。