[發明專利]一種阿法替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201610406782.8
• 申請日: 2016-06-10
• 公開（公告）號: CN107488172B
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 張貴民;趙緒亮;王秀娟
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D239/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體揭示了一種阿法替尼的制備方法，包括以中間體Ⅱ與(S)?3?羥基四氫呋喃發生取代反應得阿法替尼Ⅰ。該方法工藝簡單、經濟環保、終產品純度高，適合工藝化放大的要求。

技術領域

本發明為藥物化學領域，具體地涉及阿法替尼化合物的一種新制備方法。

背景技術

馬來酸阿法替尼是由德國的勃林格殷翰姆公司研發的一種多靶點的口服小分子藥物，是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。它是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑。該藥在2013年7月12日通過美國FDA的審批。商品名為Gilotrif。阿法替尼，化學名為4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉。

勃林格殷格翰公司的原研中國專利CN1867564B號報道了阿法替尼的制備方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉為起始原料，在堿性催化劑叔丁醇鉀催化下與S-3-羥基-四氫呋喃發生鹵素氟的取代反應，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；中間體經過6-位的硝基還原，得到相應的氨基化合物；該化合物與二乙基磷乙酸發生酰胺化反應得到中間體，該中間體經過與二甲胺基乙醛縮二乙醇發生Wittig-Horner-Emmons反應，得到阿法替尼。

結合其他文獻分析，都是以起始物料4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉與手性中間體S-3-羥基-四氫呋喃對接，然后進行后續反應，得到阿法替尼。實驗發現，現有文獻存在以下缺陷：

1)手性中間體S-3-羥基-四氫呋喃價格較貴，且在后續多步反應中損失較大；

2)以中間體3進行的Wittig-Horner-Emmons反應產生的終產品阿法替尼，雜質較多，不易除去。

針對以上問題，尋找更經濟、實用的路線合成阿法替尼，非常有必要。

發明內容

本發明的目的在于尋求新的制備途徑，按照綠色化學的原子經濟性合成理念，提供一種阿法替尼的制備方法，該制備方法的原料易得，工藝簡潔，經濟環保，有利于該藥品的工業化生產，促進該原料藥的經濟技術的發展。

為了實現上述目的，本發明所提供的主要技術方案如下：一種阿法替尼(Ⅰ)的制備方法，以中間體(Ⅱ)與(S)-3-羥基四氫呋喃發生取代反應得阿法替尼(Ⅰ)；

所述阿法替尼的制備方法，將化合物(Ⅱ)、(S)-3-羥基四氫呋喃、堿A，有機溶劑B加入反應容器中進行取代反應得化合物(Ⅰ)。

所述的阿法替尼的制備方法，堿A選自氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、叔丁醇鉀中的一種，優選叔丁醇鉀。

所述的阿法替尼的制備方法，有機溶劑B選自芳香烴類、脂肪烴類、脂環烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酰胺類、二醇衍生物類、酯類溶劑或苯酚；優選苯、甲苯、環己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、乙酸乙酯中的一種或幾種；更有選為叔丁醇和甲醇的混合溶劑。

所述的阿法替尼的制備方法，(S)-3-羥基四氫呋喃(88.11)與中間體Ⅱ(417)的摩爾比為1-3:1，優選1.2-1.5:1。

所述的阿法替尼的制備方法，有機溶劑B與中間體Ⅱ的體積質量比為10-20ml/g，優選12-15ml/g。

本發明路線新穎，終產品雜質少，成本低，適合工業化要求。

中間體Ⅱ由以下路線制備：

具體實施方式