[發(fā)明專利]左旋奧拉西坦注射劑的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610405861.7
• 申請(qǐng)日: 2016-06-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107468643A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉雷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶潤(rùn)澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K31/4015;A61K47/18;A61K47/12;A61K47/10;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦注射劑的制備方法。

背景技術(shù)

左旋奧拉西坦(S-Oxiracetam)，化學(xué)名稱為(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。研究表明，左旋奧拉西坦可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進(jìn)腦代謝，透過(guò)血腦屏障對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，對(duì)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)作用明顯，對(duì)輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及各種腦血管病、腦損傷、顱內(nèi)感染等疾病療效確切，安全性好。

眾所周知，對(duì)于伴有神昏、吞咽困難、進(jìn)食易嗆咳等癥狀的癡呆及智力障礙患者不宜采用口服給藥的方式，尤其對(duì)于腦血管病、腦損傷急性癥狀的患者，臨床上多采用靜脈滴注的給藥方式，藥效迅速，作用可靠。

在左旋奧拉西坦合成工藝中，工藝中間體2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺會(huì)引入終產(chǎn)物中；為了保證藥物的質(zhì)量，盡可能的提高藥物的安全性，在制備注射劑時(shí)，有效的控制該工藝中間體雜質(zhì)是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種左旋奧拉西坦注射劑的制備方法。

除特殊說(shuō)明外，本發(fā)明所述百分比均為質(zhì)量百分比。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，其特征在于：將左旋奧拉西坦，乙二胺四乙酸鈣鈉，沒(méi)食子酸、三氯叔丁醇用注射用水溶解，用pH緩沖鹽將溶液的pH調(diào)為4.5-6.5；其中每1000mL注射液中含有左旋奧拉西坦50-200g，乙二胺四乙酸鈣鈉0.2-0.4g，沒(méi)食子酸0.2-0.4g，三氯叔丁醇0.2-0.5g，余量為注射用水。

上述pH緩沖鹽為枸櫞酸-枸櫞酸鹽緩沖液、檸檬酸-檸檬酸鹽緩沖液、醋酸-醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種組合。

左旋奧拉西坦直接溶于注射用水制成的水溶液pH小于4，不適合作為注射劑直接使用，因此需要調(diào)整溶液的pH；但是隨著pH的增大，發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，左旋奧拉西坦注射劑中2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量增加，從而出現(xiàn)變色、有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)等影響注射劑質(zhì)量的情形。本發(fā)明結(jié)合特定用量的乙二胺四乙酸鈣鈉、沒(méi)食子酸和三氯叔丁醇，嚴(yán)格控制左旋奧拉西坦溶液的pH，有效的控制了體系中2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的含量，保證了藥品的有效性與安全性。

在制備過(guò)程中，發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，pH緩沖鹽的種類(lèi)與調(diào)節(jié)的pH對(duì)左旋奧拉西坦溶液有較大影響，除了體現(xiàn)在乙酰氨基的水解2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺上，還體現(xiàn)在左旋奧拉西坦消旋化，隨著消旋化程度的增加，不僅喪失了左旋奧拉西坦藥理學(xué)活性的優(yōu)勢(shì)，還引入了新的雜質(zhì)，增加了毒副作用。

為了減少左旋奧拉西坦消旋化，上述左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，其特征在于：將左旋奧拉西坦，乙二胺四乙酸鈣鈉，沒(méi)食子酸、三氯叔丁醇用注射用水溶解，然后用枸櫞酸-枸櫞酸鹽緩沖液調(diào)pH至4.8-5.7；其中每1000mL注射液中含有左旋奧拉西坦80-180g，乙二胺四乙酸鈣鈉0.2-0.4g，沒(méi)食子酸0.2-0.4g，三氯叔丁醇0.2-0.5g，余量為注射用水。

上述枸櫞酸-枸櫞酸鹽緩沖液的濃度，以該注射劑中的枸櫞酸根離子濃度計(jì)，為15-40mmol/L。

為了進(jìn)一步控制左旋奧拉西坦的消旋化，上述左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，采用以下步驟：

1、濃配：用處方量50％-70％的滅菌注射用水將乙二胺四乙酸鈣鈉，沒(méi)食子酸以及三氯叔丁醇溶解，然后加入左旋奧拉西坦，攪拌溶解；

2、稀配：取濃配液，加入枸櫞酸-枸櫞酸氫鈉緩沖溶液，調(diào)整pH至4.8-5.7，攪拌，混勻，加滅菌注射用水至處方量；

3、灌封：在稀配液中加入活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，然后用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，檢查可見(jiàn)異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，進(jìn)行灌裝，封口；

4、滅菌：將灌裝好的安剖送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min-30min，滅菌完成，檢漏；

5、檢驗(yàn)：將檢漏合格的樣品檢查可見(jiàn)異物，將檢驗(yàn)合格的樣品進(jìn)行外包，全檢，入庫(kù)，即得。

為了進(jìn)一步增加左旋奧拉西坦溶液的穩(wěn)定性，上述左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，采用以下步驟：

1、濃配：用處方量50％-70％的注射用水將乙二胺四乙酸鈣鈉，沒(méi)食子酸以及三氯叔丁醇溶解，然后加入左旋奧拉西坦，攪拌溶解；

2、稀配：取濃配液，加入枸櫞酸-枸櫞酸氫鈉緩沖溶液，調(diào)整pH至4.8-5.5，攪拌，混勻，加滅菌注射用水至處方量；