[發明專利]一種抗癌藥物達沙替尼的中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201610405209.5
• 申請日: 2016-06-09
• 公開（公告）號: CN106008392B
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 趙翔文;吳興龍;胡曉娜
• 申請（專利權）人: 山東恒辰生物科技有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種抗癌藥物達沙替尼的中間體的制備方法

背景技術

達沙替尼(Parecoxib Sodium)，化學名為N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是一種絡氨酸激酶抑制劑，用于治療既往治療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的患者，也用于治療對其他療法耐藥或不耐受的費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病成人患者。該藥物由百時美施貴寶公司研發，具體結構如下：

目前，關于達沙替尼的合成方法研究較多，這些方法基本都以2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺為中間體，一類是采用噻唑環化合物作為起始原料，例如J.Med.Chem.,2004,6658報道了關于合成達沙替尼的路線，具體路線如下：

以及，CN1348370A公開了一種達沙替尼的制備方法，該方法以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯為起始原料，具體合成路線如下：

上述方法都存在線路較長，且多步條件苛刻需要無水、無氧、低溫等條件，多次用到金屬鋰試劑以及NaH，不適合工業化生產，收率低、選擇性差的缺陷。

另一類制備工藝主要以非噻唑原料通過縮合制備噻唑中間體，例如CN103483289B、CN103408542A等，具體工藝路線如下：

上述方法中，噻唑環的形成步驟5大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反應必須在低溫下進行，條件苛刻，另外，也提高了后處理的工作量。

因此，本領域仍需一種方法簡單、條件溫和并且收率高的制備達沙替尼中間體的方法。

發明內容

本發明的目的在于克服現有的制備達沙替尼中間體2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的方法中的缺陷，提供一種條件溫和、步驟簡單且收率高的制備抗癌藥物達沙替尼的中間體的方法。

發明人在研究中意外發現，將溴化亞銅和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽可以在特別溫和條件下鹵代取代產物，繼而協同促進與硫脲的環合反應得到噻唑環，從而獲得達沙替尼中間體，反應產率有效提高，并且反應速度也大大提高。

為了實現上述目的，本發明提供一種達沙替尼中間體的制備方法，該方法包括：將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與溴化亞銅和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽攪拌混合；然后將硫脲加入到上述混合所得的混合物中接觸反應得到達沙替尼中間體2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。

在發明中，發明人將溴化亞銅和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽先與起始原料攪拌，有利于反應得進行，并且使得后續環合反應更加穩定，收率更高，優選地，該方法的具體過程包括：室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與溴化亞銅和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽在THF中攪拌混合；然后升溫至30～40℃，將硫脲加入到上述混合所得的混合物中接觸反應。所述攪拌混合的時間例如可以為20～40min。

為了提高反應的原子經濟性，優選地，N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與硫脲、溴化亞銅、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的用量摩爾比為1：1.5～3：0.5～1：0.2～0.5。進一步優選地，N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與硫脲、溴化亞銅、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的用量摩爾比為1：2～3：0.6～0.8：0.2～0.4。

盡管本發明的反應在普通條件下即可反應，為了避免空氣等對反應得影響，進一步提高反應收率和效率，所述接觸反應和脫氫反應都在保護氣體存在下進行，所述保護氣體為氮氣、氦氣或氬氣。

在本發明中，反應的溶劑優選為THF、DMF中的一種或多種。

在本發明中，還可以包括對上述方法得到的達沙替尼中間體進行純化的步驟，所述純化方法并沒有特別的限定，可以采用本領域常規的手段進行純化，例如可以為將2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺在甲醇/乙醇中重結晶或者溶于二氯甲烷然后使用石油醚等攪拌析出產物。

在本發明中，可以采用本領域常規的方法對反應進行監測跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應完畢指TLC監測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。