[發明專利]一種阿哌沙班片及其制備方法

有效

• 申請號: 201610404486.4
• 申請日: 2016-06-08
• 公開（公告）號: CN106822006B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 林靜文;肖貴臣;劉福春;馬瑩;張華楠;李中麗;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 北京普德康利醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4545;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種阿哌沙班片，含有阿哌沙班原料和藥用輔料，其中阿哌沙班原料以2θ角度表示的X?射線粉末衍射在12.8±0.2°，13.9±0.2°，17.0±0.2°，18.4±0.2°，22.2±0.2°，26.9±0.2°處有特征峰，本發明意外發現，當將阿哌沙班A晶型的D₉₀控制在40?85μm時，所制得的阿哌沙班制劑溶出率變化非常小，溶出率幾乎不受粒徑的變化而改變，得到了溶出均一的阿哌沙班制劑。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種阿哌沙班片及其制備方法。

背景技術

阿哌沙班，化學名稱為1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式為C₂₅H₂₅N₅O₄，結構式為：

阿哌沙班是一種強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑，可以抑制游離及與血栓結合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。歐洲藥品管理局和美國FDA已經批準阿哌沙班片用于預防接受擇期髖關節或膝關節置換術的成年患者出現的靜脈血栓栓塞(VTE)事件，用于非瓣膜性房顫患者預防卒中和血栓，以及用于成人患者深靜脈血栓和肺栓塞的治療和復發性深靜脈血栓和肺栓塞的預防。阿哌沙班為白色至淡黃色結晶型粉末，非離子化合物，在生理pH1.2-6.8條件下，在水中的溶解度約為0.04mg/ml。

專利CN104788448A公開了一種阿哌沙班晶型(為方便敘述，以下稱為晶型A)，A晶型與現有晶型相比較，具有更好的溶解性，并且在儲存過程中不會發生晶型轉變，能夠保證不同批次產品的質量均一穩定，且其中特定雜質的含量更低，具有更高的安全性。

專利US6967208公開了一系列的凝血因子Xa抑制劑，其中包含了阿哌沙班，并且其說明阿哌沙班可以與可藥用的媒介物、稀釋劑或載體的藥物組合物的形式給藥。

專利CN102770126A公開了一種平均粒度小于等于89μm的阿哌沙班顆粒及藥用輔料的組合物，公開了可以使用濕法或干法制粒工藝制備阿哌沙班顆粒進而制備阿哌沙班片劑。

專利CN102908324A公開了一種增加吸收，提高生物利用度的阿哌沙班制劑，采用現代固體分散技術，將阿哌沙班加入60℃熔融聚乙二醇6000中分散，固化冷卻后粉碎，得到阿哌沙班固體分散體，其在大生產上對車間的要求較高，需要配置帶攪拌的既可加熱又具備冷卻功能的設備以及減壓干燥設備，生產難度較大。專利CN104095823A公開了一種阿哌沙班片劑的制備方法，該方法采用首先將阿哌沙班與水溶性材料混合粉碎，然后將混合物加入其它輔料直接壓片，該方法制得的阿哌沙班片劑15min才能實現溶出度達到大于80％，溶出速度慢并且雜質含量高。

溶出度是口服固體制劑的關鍵質量因素，影響著藥物在體內吸收、分布、代謝及排泄。保證溶出度均一性，是保證藥物有效性和安全性的關鍵。而根據上述現有技術，晶型、粒度、處方中輔料的成分對阿哌沙班的溶出度都有顯著的影響，甚至會產生交互的影響，因此，有必要開發一種溶出度均一穩定的阿哌沙班片。

發明內容

本發明通過在對阿哌沙班A晶型(該晶型通過專利CN104788448A公開的方法進行制備)制備制劑的研究中，意外發現，當將阿哌沙班A晶型的D₉₀(90％的顆粒體積具有小于指定直徑D的直徑)控制在40-85μm時，所制得的阿哌沙班制劑溶出率變化非常小，溶出率幾乎不受粒徑的變化而改變，得到了溶出均一的阿哌沙班制劑。

本發明中所規定的粒徑是指使用激光散射技術確定的粒徑，D₉₀是指90％的顆粒體積具有小于指定直徑D的直徑，比如D₉₀為85μm表示90％的顆粒體積具有小于85μm的直徑。