[發明專利]一種氟維司群有關物質E的制備方法

在審

• 申請號: 201610399965.1
• 申請日: 2016-06-08
• 公開（公告）號: CN107474095A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 王慶;魏仙
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司;重慶匯智藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07J31/00
• 分類號: C07J31/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種氟維司群有關物質E：化學名稱7 -[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇的合成新方法，屬于醫藥技術領域。該有關物質具體化學結構如下：

。

背景技術

氟維司群(Fulvestrant)是由阿斯利康公司研制開發的一種甾體類抗雌激素類藥物，化學名稱為：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17β-二醇，7α-[9-[(4,4,5,5,5,-Pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl] estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol，化學結構如下：

。

氟維司群使用的劑型為注射劑，2002年美國FDA批準上市，商品名為Faslodex，主要用于治療經過抗雌激素治療疾病仍趨惡化的絕經后婦女所患的雌激素受體陽性的轉移性乳腺癌，目前平均每年的銷售額為6.5億美元。實驗研究表明，氟維司群無他莫昔芬的雌激素樣作用或抗刺激素作用以及對子宮內膜的部分激動活性，因此不良反應少于同類藥品他莫昔芬。

目前，氟維司群的主要合成路線是在專利CN01820270公開中的路線，具體路線如下：

。

歐洲藥典中提到的氟維司群有關物質有6個：有關物質A、B、C、D、E和F，其結構是分別如下所示：

。

有關物質E是在制備PHS中間體過程中由于溴化銅脫氫過多引起的雜質。目前有關物質E的合成方法還未有文獻報道。有關物質的存在直接關系到藥品的質量和安全性，對其進行合成鑒定對產品最終的質量控制有著重要的意義。

發明內容

本發明提供一種方便的合成氟維司群有關物質E：7 -[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(I)的方法。合成路線以3,17β-二(2-四氫吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯- 6-酮(化合物III)為起始原料，經還原，脫保護，羥基消除和氧化反應得到化合物I。起始原料化合物III為已知化合物，其樣品的獲得可以通過專利WO2009/039700A1的合成方法，以雌二醇為原料制備得到樣品。起始原料化合物III的合成路線如下：

。

有關物質E合成路線如下所示：

。

本發明經過以下合成步驟：

步驟1：3,17β-二(2-四氫吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯- 6-酮(化合物III)還原羰基制備3,17β-二(2-四氫吡喃氧基)-6-羥基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯 (化合物IV)。

該步反應為羥基還原為醇的還原反應，所用的還原劑選自異丙醇鋁，硼氫化鈉，氫化鋰鋁，優選硼氫化鈉。 反應溶劑為C1~C4的醇類溶劑，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇，四氫呋喃，以及二氧六環/水、四氫呋喃/水混合溶劑體系。反應溫度范圍為-10~30℃，優選10~20℃。

步驟2： 3,17β-二(2-四氫吡喃氧基)-6-羥基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯(化合物IV)在脫保護試劑作用下脫去THP保護制備7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3, 6, 17β-三醇(化合物V)。

該步反應為THP保護基的脫保護反應。其中所用的脫保護試劑為酸性脫保護試劑如醋酸，對甲苯磺酸，吡啶對甲苯磺酸鹽，氯化氫或中性脫保護試劑氯化鋰，以上脫保護試劑中優選氯化氫。反應溶劑選自C1~C4的醇類溶劑，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇，以及四氫呋喃/水、DMSO/水混合溶劑體系，酸性脫保護試劑下，優選溶劑甲醇。反應溫度范圍為0~80℃，優選10~20℃。

步驟3：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯-3, 6, 17β-三醇(化合物V)在酸催化劑作用下消除羥基制備7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物VI)。