[發(fā)明專利]三氟甲基吡咯并異喹啉衍生物及其合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610399423.4
• 申請日: 2016-06-08
• 公開（公告）號: CN105884771B
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陶莉莉;徐志亮;陳杰;韓靖;張慧;曹衛(wèi)國
• 申請（專利權(quán)）人: 上海大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海上大專利事務(wù)所(普通合伙)31205
• 代理人: 顧勇華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種三氟甲基吡咯并異喹啉衍生物及其合成方法。

背景技術(shù)

吡咯并異喹啉化合物是雜環(huán)化合物中重要的一類衍生物，具有廣泛的生物活性，如抗病毒、抗腫瘤和抗菌等。吡咯并異喹啉作為一類N-橋頭雙環(huán)體系，因其潛在的生物活性和存在于許多天然生物堿中而被人們了解。

關(guān)于含三氟甲基吡咯并異喹啉衍生物的報道和研究很少。又由于吡咯并異喹啉衍生物的特殊藥物活性以及氟原子的特殊性，含三氟甲基吡咯并異喹啉雜環(huán)衍生物可能會在醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體方面產(chǎn)生新的效用。本方法首次，將三氟甲基引入吡咯并異喹啉衍生物中，用了新型的方法合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎、區(qū)域選擇性高的化合物。

目前報道的制備吡咯并異喹啉衍生物合成方法列舉如下：

(1) 2014年，吉林大學(xué)寮渭巍課題組報道了不用金屬催化劑低溫條件下分子內(nèi)關(guān)環(huán)合高產(chǎn)率合成了dr值較好的多取代吡咯并[2,1-a]異喹啉衍生物。

(2) 2014年，Nagula Shankaraiah報道了TBAI、TBHP參與的[3+2]環(huán)加成氧化芳構(gòu)化反應(yīng)后構(gòu)建一系列多取代的吡咯并[2,1-a]異喹啉衍生物。

(3) 2012年，溫州大學(xué)張興國課題組報道了用鈀和銅一起催化了一個吲哚和含三氟甲基的鹵代烯烴串聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列含有三氟甲基的吡咯并[2,1-a]異喹啉化合物。

總結(jié)目前為止的合成方法，我們不難看出，在目前所合成的吡咯并異喹啉衍生物中幾乎沒有含三氟甲基產(chǎn)物的出現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種三氟甲基吡咯并異喹啉衍生物。

本發(fā)明的目的之二在于提供一種該類化合物的合成方法

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明反應(yīng)方程式為：

根據(jù)上述反應(yīng)機理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種三氟甲基吡咯并異喹啉衍生物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為：

其中，R¹為H、甲基、甲氧基或硝基；R²為芳基或雜芳基。

上述的芳基為：苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、鹵代苯基；所述的雜芳基為噻吩基。

一種合成上述的三氟甲基吡咯并異喹啉衍生物的方法，其特征在于該方法具有如下步驟：以甲苯作為溶劑，溴化亞銅作為催化劑，將異喹啉、端炔和三氟甲基丙炔酸甲酯按（1.0~1.5）：1.0：1.5的摩爾比溶于溶劑中，氮氣保護(hù)下室溫攪拌反應(yīng)至體系中端炔反應(yīng)完全，并有中間產(chǎn)物生成；然后在反應(yīng)體系中再加溴化銅作為催化劑，吡啶作為堿，80~100°C攪拌反應(yīng)至所述的中間產(chǎn)物反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，用飽和食鹽水稀釋，乙酸乙酯萃取，合并后的有機層干燥，經(jīng)分離提純得到淡黃色固體即為三氟甲基吡咯并異喹啉衍生物；所述的異喹啉結(jié)構(gòu)式為：；所述的端炔結(jié)構(gòu)式為：。

我們在此提出一種具有原子經(jīng)濟性、環(huán)境友好、操作簡便、原料易得的合成方法，合成一系列含三氟甲基吡咯并異喹啉衍生物。吡咯并異喹啉衍生物作為一種非常重要的生物堿，表現(xiàn)出諸多優(yōu)良的生物活性；將含氟基團有選擇性的引入吡咯并異喹啉衍生物中，分子的生理活性可能會得到顯著的改變，在藥物合成領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值。

具體實施方式

實施例一：

在圓底燒瓶中加入異喹啉(65~84.5 mg, 0.5~0.65 mmol)，苯乙炔(51 mg, 0.5 mmol)，三氟甲基丙炔酸甲酯(114 mg, 0.75 mmol)，溴化亞銅(7.2 mg, 10 mol%)，甲苯(5 mL)為溶劑，抽氮氣保護(hù)，室溫下反應(yīng)16~24小時；然后加溴化銅(11.2 mg, 10 mol%)作為催化劑，堿吡啶(40 mg, 0.5 mmol)，升溫至100~120°C反應(yīng)18~24小時后，冷卻至室溫，用飽和食鹽水稀釋，乙酸乙酯萃取三遍，合并后的有機層用無水Na₂SO₄干燥，柱層析分離得純凈產(chǎn)物。淡黃色固體。

結(jié)構(gòu)式：

中文命名：

1-苯甲酰基-3-(三氟甲基)吡咯并[2,1-a]異喹啉-2-羧酸甲酯

英文命名：

Methyl 1-benzoyl-3-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-a]isoquinoline-2-carboxylate