[發明專利]用于結合白細胞介素4受體的抗體

有效

• 申請號: 201610399254.4
• 申請日: 2016-06-08
• 公開（公告）號: CN107474134B
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發明（設計）人: 鄭偉;潘武賓;楊欣;陳陽;張立民;蔣潔
• 申請（專利權）人: 蘇州康乃德生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;A61P29/00;A61P37/08
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 張偉

本發明提供一種能夠結合白細胞介素4(IL?4)受體(IL?4R)的抗體。此外，本發明提供編碼所述抗體的核酸序列，包含所述核酸序列的載體以及用所述載體轉化或轉染的宿主細胞。更進一步地，本發明提供用于生產本發明所述抗體的方法，所述抗體的醫學用途以及包含所述抗體的試劑盒。

技術領域

本發明涉及生物制藥領域，具體而言，本發明涉及能夠結合白細胞介素4(IL-4)受體(IL-4R)的抗體及其用途。

背景技術

白細胞介素-4(IL-4)是主要由活化的T細胞、單核細胞、嗜堿粒細胞、肥大細胞和嗜酸粒細胞產生的細胞因子。IL-4涉及多種生物學過程，已知其生物作用包括刺激活化B細胞和T細胞增殖、CD4⁺T細胞分化成II型輔助T細胞。研究表明，IL-4在介導過敏性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤等疾病的免疫反應中有多重作用，對腫瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病等有治療作用，并且IL-4對疫苗免疫應答具有調節作用，因此，IL-4一直是人們關注的研究熱點之一。

IL-13也是由活化的T細胞分泌產生的一種細胞因子，在不同的細胞類型如單核細胞、B細胞、肥大細胞和角質形成細胞中具有不同功能。IL-13能抑制單核細胞釋放炎性細胞因子和化學因子，誘導B細胞增殖和分化，促進IgE合成。IL-13與IL-4在生物功能方面有許多共性，包括抑制單核細胞釋放炎癥介質，誘導巨噬細胞樹突樣變，促進單核細胞表面表達CD23及刺激B細胞合成免疫球蛋白。同時IL-13也具有自身的生物學功能特點，主要包括：促進人單核細胞分化及細胞表面抗原發生改變；誘導B細胞增殖，分化，促進B細胞分泌抗體；調節IgE合成，與機體變態反應相關；抑制腫瘤細胞生長；抑制HIV的復制等。

IL-4的生物活性是由特異的細胞表面IL-4受體(IL-4R，在人類中為“hIL-4R”)介導的。人IL-4R是由兩條多肽鏈形成的異二聚體，其中一條α鏈(hIL-4Rα，UniProtKB：P24394)對IL-4有很高的親和力。并且研究表明，IL-13的細胞表面受體α鏈(IL-13Rα鏈)也和IL-4Rα鏈共同組成另一種形式的IL-4R復合體。由于在IL-4R復合物中IL-4Rα鏈對IL-4的結合起主導作用，并且其還涉及其他細胞因子，因此目前人們把IL-4Rα鏈作為主要對象開展研究，并且針對該靶點的人單克隆抗體已經在臨床上證明可以有效緩解和治療哮喘、濕疹以及特應性皮炎等癥狀。

已知人白細胞介素-4受體可產生一種可溶形式的蛋白(shIL-4Rα，SEQ IDNO.94)，這種可溶形式的蛋白可以抑制IL-4介導的細胞增殖和T細胞介導的IL-5上調。該受體的兩種形式與過敏反應相關，其表現為過敏性鼻炎、鼻竇炎、哮喘或濕疹等病癥。因此將該蛋白作為靶點的阻斷抗體有助于治療和緩解此類疾病。

哮喘(Asthma)是一種由多種炎癥細胞如嗜酸性粒細胞、肥大細胞和淋巴細胞共同參與的慢性氣道炎癥性疾病，其具體發病機制目前尚不清楚。IL-4等細胞因子在支氣管哮喘發生發展中起著十分重要的作用，研制IL-4的特異性抗體是解決哮喘治療的有效途徑之一。抑制IL-4/IL-4Rα可以對哮喘起到有效的免疫調節作用。

過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)與哮喘的發病機制有許多共同之處，均屬于I型變態反應。研究發現，IL-4、IL-17和IgE在過敏性鼻炎的發病機制中扮演了重要的角色。藥物治療是目前AR治療的重點，其中，鼻用皮質類固醇和抗組胺藥物處于核心地位。

特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)，又稱異位性皮炎或遺傳過敏性皮炎，是皮膚科常見疾病，多見于兒童和青少年，常與某些遺傳過敏性疾病如過敏性鼻炎、哮喘等并發。IL-4和IL-13等細胞因子參與的免疫因素是其主要發病機制之一。