[發(fā)明專利]一種選擇性FGFR4激酶抑制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610395775.2
• 申請(qǐng)日: 2016-06-07
• 公開（公告）號(hào): CN107304210A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李秀萍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都融科博海科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;C07D519/00;A61K31/444;A61K31/5377;A61K31/541;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及式(I)化合物作為FGFR4激酶選擇性抑制劑，及其制備方法、藥物組合物以及使用所述化合物和組合物用以抑制激酶活性的方法。

背景技術(shù)

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast growth factor,FGF)家族包括22個(gè)結(jié)構(gòu)相近的多肽，F(xiàn)GF與受體酪氨酸激酶FGFR1-4(Fibroblast growth factor receptor,FGFR)相互作用使受體發(fā)生同源二聚化和自身磷酸化，然后招募膜相關(guān)蛋白和胞質(zhì)輔助蛋白，激活多重信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)(Lin,B.C.,Desnoyers,L.R.FGF19and cancer.Adv.Exp.Med.Biol.2012；728:183–94；Powers,C.J.等,Endocr.Relat.Cancer,2000,7:165-197)。在正常生理?xiàng)l件下，F(xiàn)GF19是重要的代謝調(diào)節(jié)因子；在病理?xiàng)l件下，F(xiàn)GF19可能與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前認(rèn)為FGFR4是FGF19唯一顯示有特異性的受體，F(xiàn)GF19通過(guò)與FGFR4結(jié)合并激活FGFR4來(lái)發(fā)揮活性。FGFR4作為FGFR家族成員之一，在胚胎發(fā)育、中樞神經(jīng)控制、組織修復(fù)，甚至在腫瘤侵襲和血管生成等過(guò)程中均發(fā)揮著重要的作用(Ho,H.K.等，Journal of Hepatology,2009,50:118–127)。研究發(fā)現(xiàn)FGFR4在多種癌癥中均存在過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，如肝癌(Ho,H.K.等,Journal of Hepatology,2009,50:118–127；Sawey,E.T.等,Cancer Cell,2011,19:347-358)、胃癌(Ye,Y.W.等,Cancer,2011,117:5304-5313；Ye,Y.等,Ann.Surg.Oncol.2010,17:3354-3361)、胰腺癌(Leung,H.Y.等,Int.J.Cancer,1994,59:667-675)、腎細(xì)胞癌(Takahashi,A.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.1999,257:855-859)、橫紋肌肉瘤(Taylor VI,J.G.等,J.Clin.Invest.Doi:1o.1172/JCI39703)、膽管癌(Xu,Y.-F.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.2014,446:54-60)、結(jié)腸癌(Barderas,R.等,J.Proteomics,2012,75:4647-4655；A.,PLos ONE,2012,8(5):e63695)、前列腺癌(Xu,B.等,BMC cancer 2011,11:84)、卵巢癌(Zaid,T.M.等,Clin.Cancer Res.2013,19(4):809-820)等。因此，F(xiàn)GF19-FGFR4信號(hào)通路在人類多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中均起著重要的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，PD173074為一種FGFR4小分子抑制劑，能夠抑制橫紋肌肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并具有體內(nèi)抗腫瘤活性(Crose,L.E.S.等,Clin.Cancer Res.2012,18(14):1-11)。Desnoyers等發(fā)現(xiàn)FGF19單克隆抗體能夠選擇性阻斷FGF19與FGFR4的相互作用，該抗體能抑制人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤生長(zhǎng)并能有效防止FGF19轉(zhuǎn)基因小鼠罹患肝癌(Desnoyers,L.R.等,Oncogene,2008,27:85-97)。Sawey等發(fā)現(xiàn)FGF19單克隆抗體能顯著抑制人肝癌移植瘤生長(zhǎng)(Sawey,E.T.等,Cancer Cell,2011,19,347-358)。Ho等發(fā)現(xiàn)FGFR4小分子抑制劑V4-015能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞遷移(Ho,H.K.等,Current Medicinal Chemistry,2013,20:1203-1217)。選擇性FGFR4小分子抑制劑BLU9931能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖，同時(shí)能夠抑制人肝癌異種移植瘤生長(zhǎng)并呈劑量依賴性(Hagel,M.等,Cancer Discov.2015,5(4):1-14)。這些研究表明，通過(guò)阻斷FGF19與FGFR4的相互作用可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，這為腫瘤的分子靶向治療提供了有效的靶點(diǎn)。靶向FGFR4的選擇性小分子抑制劑有可能成為多種腫瘤的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及新型FGFR4選擇性小分子抑制劑化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及這些化合物單獨(dú)或組合有至少一種其它治療劑及視情況醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物。本發(fā)明又涉及這些化合物單獨(dú)或組合有至少一種其它治療劑在預(yù)防或治療由FGFR4或FGF19介導(dǎo)的疾病中的使用方法。