[發明專利]噻唑類衍生物在治療病毒感染中的應用

有效

• 申請號: 201610392348.9
• 申請日: 2016-06-03
• 公開（公告）號: CN107459496B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發明（設計）人: 徐可;李洪林;徐玉芳;趙振江;朱麗麗;宋文琳;童依
• 申請（專利權）人: 華東理工大學;中國科學院上海巴斯德研究所
• 主分類號: C07D277/50
• 分類號: C07D277/50;A61K31/426;A61P31/12
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

本發明涉及噻唑類衍生物在治療病毒感染以及制備治療病毒感染的藥物中的應用。具體而言，本發明涉及下式I所示的化合物、含有下式I化合物的藥物組合物在治療病毒感染以及制備治療病毒感染的藥物中的用途：

技術領域

本發明涉及藥物化學領域；具體地說，本發明涉及噻唑類衍生物在制備治療病毒感染的藥物以及在治療病毒感染中的應用。

背景技術

急性病毒感染引起的疾病是公共衛生安全的重要威脅，這些病毒不僅包括熟知的流感病毒(禽流感病毒)、手足口病毒、登革熱病毒，還包括一些新發突發的新型烈性病毒如埃博拉病毒、冠狀病毒等多種RNA病毒。急性病毒感染引起的疾病都具有一些共同特點：1)病程短(1-2周)，發展快(發病后幾天內迅速發展)；2)在高危人群中很容易引發重癥乃至死亡；3)容易引起人群傳播；4)病毒快速復制通常會引起過度炎癥反應。

以流感病毒為例，根據美國CDC統計的數據，因感染流感病毒而住院的成年人死亡率在5％-10％，每年約有2萬人死于流感病毒感染。這還不包括幾次著名的流感大流行造成的數以百萬計的死亡，以及諸如H7N9、H5N1、H5N6甚至H1N1在內的禽流感病毒引發的疫情。流感病毒感染的病程在14天左右，重癥病人在發病后的幾天內病情迅速惡化直至死亡，雖然也給與了特異性抗病毒藥物如達菲等進行治療，但由于發病后期病毒濃度過高，抑制效果有限，無法挽救生命。

目前治療流感病毒感染的主要是兩種處方藥，奧斯他韋(oseltamivir,商品名“達菲”，羅氏)和扎那米韋(zanamivir，商品名“樂感清”，GSK)。這兩種藥物是針對病毒的神經酰胺酶的抑制劑，可以抑制病毒的釋放，因此在臨床上證明可以縮短疾病時間和降低并發癥風險，然而，這兩種藥物由于作用機制的限制，如不在病毒感染早期(出現癥狀后48小時)使用，其效果將大打折扣。近期，由日本福山化學研發的抗流感病毒新藥法匹拉韋(favipiravir)獲批上市，其針對的是病毒的聚合酶，可以抑制病毒的復制，理論上比上述兩種藥物的抗病毒效果會更好，在疾病晚期使用也會更有效。根據估計，全球每年流感病毒的藥物售值超過2億美元，市場主要在歐美等發達國家。考慮到亞洲地區禽類高養殖密度的國家的藥物需求，未來的抗流感病毒藥物市場無疑是巨大的。

目前，抗病毒藥物以靶向病毒的功能性蛋白為主，即針對每一個病毒需要研發針對性的藥物。這種抗病毒藥物雖然可以達到很高的特異性和選擇性，但長期大量使用往往會出現耐藥性。針對不同的病毒開發不同的藥物，研發周期長，成本也高。

病毒作為寄生生活的生物體，必須依賴宿主細胞的資源進行繁殖。因此，本領域急需針對病毒賴以生存的宿主分子設計的小分子藥物以便得到廣譜抗病毒藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供廣譜的具備抗病毒感染活性的化合物，以便用作病毒感染的治療藥物。

在第一方面，本發明提供式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療病毒感染的藥物中的用途：

式中，

R₁選自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基；

R₂獨立選自：H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、CN、NO₂、羥基、NR^aR^b；

R^a、R^b可獨立選自H或C1-C6烷基

R₃選自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；

R₄獨立選自：H、鹵素；

m為0-4的整數；

n為0～5的整數。