[發明專利]一類富勒烯氨基酸酯自組裝載藥緩釋囊泡材料及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610390802.7
• 申請日: 2016-06-03
• 公開（公告）號: CN106083626B
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 謝素原;林民松;朱常鋒;陳睿婷;劉雅玲;陳淑芬;余楠儀;崔存浩;張美林;黃榮彬;鄭蘭蓀
• 申請（專利權）人: 廈門大學;廈門福納新材料科技有限公司
• 主分類號: C07C227/16
• 分類號: C07C227/16;C07C229/08;C07C229/24;C07C229/36;A61K9/127;A61K47/04;A61K47/18
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所(普通合伙)35200
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及富勒烯，特別是涉及一類具有雙親性的富勒烯氨基酸酯衍生物自組裝載藥緩釋囊泡材料，以及該類自組裝載藥緩釋囊泡材料的制備方法和用途。

背景技術

近年來，具有納米空心球結構的有機超分子結構發展迅速。富勒烯，是單質碳被發現的第三種同素異形體，是20世紀的重大發現之一。因其獨特的結構和性質，富勒烯是一種理想的可用于自組裝納米材料的超分子，其衍生物可自組裝成納米囊泡、納米棒、納米球、納米薄膜、納米線等結構。生物相容性的基團修飾的富勒烯衍生物自組裝形成的囊泡，因其具有類似細胞膜磷脂雙分子層的結構且具有潛在的生物載藥性能，而引起了科學工作者廣泛的研究興趣。然而，富勒烯極其疏水的性質，阻礙了其在極性溶液中的組裝研究，也進一步阻礙了其潛在的生物活性和醫藥領域的應用。進一步針對富勒烯的潛在的醫藥領域的應用研究，取決于合成具有特殊功能基團的兩親富勒烯分子。(R.Bakry,R.M.Vallant,M.Najam-ul-Haq,M.Rainer,Z.Szabo,C.W.Huck,G.K.Bonn,Medicinal appl ications of fullerenes.Int.J.Nanomed.2007,2(4),639-649；G.Hong,S.Diao,A.L.Antaris,H.Dai,Carbon Nanomaterials for Biological Imaging and Nanomedicinal Therapy.Chem.Rev.2015,115(SI),10816-10906.)

氨基酸酯，是一類通過酯化反應，將氨基酸上羧基進行保護得到的產物。這類化合物具有相當廣泛的用途，可以用作醫藥工業、農藥工業、化妝品工業、食品工業以及有機合成的中間體等。由于氨基酸是生物功能大分子蛋白質的基本組成單位，尤其是在醫藥工業已經具有良好的應用基礎。一方面，以氨基酸酯修飾富勒烯可以得到確定分子結構的富勒烯兩親分子衍生物，可以在極性溶劑中形成具有緩釋性能的載藥囊泡結構；另一方面，氨基酸酯具有良好的生物相容性，使得富勒烯氨基酸衍生物具有潛在的生物醫藥應用價值。(M.Bjelakovilic,T.Kop,V.Maslak,D.Milic,Synthesis and characterization of highly ordered self-assembled bioactive fulleropeptides.J.Mater.Sci.2016,51(2),739-747.)

自組裝，是指基本結構單元在不受人類外力介入的情況下，自發形成有序結構的現象。在自組裝的過程中，基本結構單元在基于非共價鍵的相互作用下自發地組織或聚集為一個穩定、具有一定規則幾何外觀的結構。在極性溶劑中，具有雙親分子特性的富勒烯氨基酸酯衍生物，由于極其疏水的富勒烯端通過π-π共軛、范德華力等作用力形成親水基團在外疏水基團在內的雙分子層結構。(T.Homma,K.Harano,H.Isobe,E.Nakamura,Angew.Chem.2010,122(9),1709-1712；Angew.Chem.Int.Ed.2010,49(9),1665-1668.)

發明內容

本發明的目的是提供可有效解決富勒烯在藥物載體中應用的一類富勒烯氨基酸酯自組裝載藥緩釋囊泡材料及其制備方法和應用。

所述一類富勒烯氨基酸酯自組裝載藥緩釋囊泡材料是以富勒烯分子上通過親核取代連接有氨基酸酯分子，富勒烯為C₆₀富勒烯，囊泡的分子通式為C₆₀R₅Cl，氨基酸酯R＝4-氨基丁酸甲酯或谷氨酸二甲酯或苯丙氨酸甲酯，分子量通式為720+5×(M-1)+5×n×14+35.5，M為氨基酸分子量，n為相應氨基酸含有的羧基的數量，囊泡半徑為40～160nm，緩釋時間為直接釋放的2～10倍。

所述一類富勒烯氨基酸酯自組裝載藥緩釋囊泡材料的制備方法，包括以下步驟：

1)以C₆₀富勒烯和ICl為原料，以氯苯為溶劑，合成C₆₀Cl₆；

2)在鹽酸甲醇飽和溶液中，加入氨基酸，加熱回流后得氨基酸酯；

3)用乙酸乙酯和甲苯的混合溶劑，將步驟1)得到的C₆₀Cl₆和步驟2)得到的氨基酸酯加熱回流，即得富勒烯氨基酸酯粗產物；