[發(fā)明專(zhuān)利]一種苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610384219.5
• 申請(qǐng)日: 2016-06-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106008341B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯憲山;仲新光;徐燕;陳永江
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D217/20
• 分類(lèi)號(hào): C07D217/20
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新的苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化工藝，具體而言，采用以大孔吸附樹(shù)脂為填料的水相洗脫法分離純化苯磺酸順曲庫(kù)銨。

背景技術(shù)

苯磺酸阿曲庫(kù)銨由英國(guó)Glaxo welcome公司開(kāi)發(fā)，并于1996年在英國(guó)上市，為非去極化肌肉松弛藥，與筒箭毒堿作用相同，但效力是筒箭毒堿的2.5倍，具有起效快、作用時(shí)間短，治療劑量不影響心、肝、腎功能和無(wú)積蓄性等特點(diǎn)，臨床廣泛用于防治各種需要肌肉松弛或控制呼吸的情況。

苯磺酸順曲庫(kù)銨(cisatracuriumbesylate)是苯磺酸阿曲庫(kù)銨單一異構(gòu)體，具有與苯磺酸阿曲庫(kù)銨相似的肌松效應(yīng)和代謝方式，是最新一代肌松劑，在臨床麻醉中應(yīng)用普遍。同時(shí)，苯磺酸順曲庫(kù)銨肌松作用強(qiáng)度約為阿曲庫(kù)銨的3倍，通過(guò)非肝非腎途徑代謝且不釋放組胺，具有心血管保護(hù)性，具體結(jié)構(gòu)如下。

苯磺酸阿曲庫(kù)銨的合成路線較簡(jiǎn)單，以四氫罌粟堿和雙丙烯酸戊二醇酯縮合,所得縮合物和苯磺酸甲酯反應(yīng)成季銨鹽，即為苯磺酸阿曲庫(kù)銨。苯磺酸順曲庫(kù)銨是苯磺酸阿曲庫(kù)銨的十個(gè)同分異構(gòu)體之一，由苯磺酸阿曲庫(kù)銨分離苯磺酸順曲庫(kù)銨難度較大。

WO92/00965中公開(kāi)了一種苯磺酸順曲庫(kù)銨的合成方法，苯磺酸順曲庫(kù)銨的合成路線與苯磺酸阿曲庫(kù)銨類(lèi)似，用四氫罌粟堿拆分后得到的R‐四氫罌粟堿作為原料，經(jīng)縮合成季銨鹽得到含有順順‐、順?lè)穿\、反反‐三個(gè)組分的混合物，通過(guò)柱層析方式分離純化即可得到苯磺酸順曲庫(kù)銨產(chǎn)品，其中反反‐異構(gòu)體小于3％、順?lè)穿\異構(gòu)體小于5％，仍不能滿足作為藥物的基本要求，具體合成路線如下：

苯磺酸順曲庫(kù)銨由于性質(zhì)具有易潮解，熱不穩(wěn)定，在溶液中也不穩(wěn)定等特點(diǎn)，用柱層析法純化對(duì)操作工藝要求較苛刻，鹵烴中光降解產(chǎn)生的微量游離基也可導(dǎo)致產(chǎn)物降解加速，這使得最常規(guī)使用的硅膠柱層析法及中性氧化鋁柱層析法在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)往往不盡如人意。

WO2009057086A公開(kāi)了一種不使用柱層析精制來(lái)獲取苯磺酸順曲庫(kù)銨的方法，為了增加產(chǎn)品的穩(wěn)定性，將苯磺酸替換為四氟硼酸根，進(jìn)行多次的重結(jié)晶后再把四氟硼酸根轉(zhuǎn)換為苯磺酸根，雖然方法不使用柱層析步驟，但這種方法需要多次重結(jié)晶而耗費(fèi)較大，收率偏低，工業(yè)化難度較大。

WO2009007946公開(kāi)了一種不使用柱層析純化來(lái)制備苯磺酸順曲庫(kù)銨的方法，將R‐四氫罌粟堿和丙烯酸叔丁酯縮合反應(yīng)制備得到單胺丙酸叔丁酯中間體，再和苯磺酸甲酯季銨化反應(yīng)得到季銨鹽，分離得到順式異構(gòu)體。然后水解得到順式酸，此為關(guān)鍵單順式原料。最后將該原料和戊二醇酯化反應(yīng)即得到苯磺酸順曲庫(kù)銨。雖然該方法最后得到的苯磺酸順曲庫(kù)銨產(chǎn)品不需要柱層析純化步驟，但是為了避免在縮合反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生順‐反和反‐反手性異構(gòu)體，就必須先行制備順‐順構(gòu)型的關(guān)鍵單順式原料。在制備該原料時(shí)，仍然需要柱層析純化的方法來(lái)分離去除順?lè)串悩?gòu)體。總體上說(shuō)，該方法反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，工業(yè)難度加大，生產(chǎn)成本也有所增加。

CN101475530A公開(kāi)了一種通過(guò)制備液相色譜法分離純化苯磺酸順曲庫(kù)銨的方法，將苯磺酸阿曲庫(kù)銨用洗脫劑溶劑后，負(fù)載于制備液相色譜硅膠柱上，在洗脫劑的洗脫下進(jìn)行正相或反相色譜分離，回收苯磺酸順曲庫(kù)銨，該方法能得到較好純度的苯磺酸順曲庫(kù)銨，但不適合應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，其生產(chǎn)產(chǎn)能較低，而且花費(fèi)較好。

CN104892508A公開(kāi)了利用硅膠載負(fù)提取法獲得苯磺酸順曲庫(kù)銨的方法，雜質(zhì)總和不高于2％，其中單季銨鹽雜質(zhì)含量小于0.5％，其它雜質(zhì)含量小于0.5％，各異構(gòu)體含量小于0.1％，其整個(gè)工藝流程較為復(fù)雜，不適合應(yīng)用于生產(chǎn)，其生產(chǎn)產(chǎn)能較低。

目前，工業(yè)生產(chǎn)中多采用硅膠柱層析法來(lái)純化苯磺酸順曲庫(kù)銨,工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中很容易造成降解類(lèi)相關(guān)物質(zhì)的增加,并且很難再利用常規(guī)純化方法進(jìn)一步去除。因此，研究簡(jiǎn)單快捷而有效的苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化方法,已經(jīng)成為本領(lǐng)域需要解決的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化方法，包括：將苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品負(fù)載于大孔吸附樹(shù)脂為填料的層析柱上，先進(jìn)行雜質(zhì)洗脫，再進(jìn)行樣品洗脫收集洗脫液。