[發(fā)明專利]一種氯維地平及其脂肪乳注射液中有關(guān)物質(zhì)的檢測方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610375817.6
• 申請日: 2016-05-31
• 公開（公告）號: CN107449834B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬利華;杜柳輝;翟麗娟;葉海英;鄒穎
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇正大豐海制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/89
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;杜靜

本發(fā)明公開了一種氯維地平及其脂肪乳注射液中有關(guān)物質(zhì)的檢測方法。采用高效液相色譜法，選用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的反相色譜柱；采用紫外檢測器檢測，檢測波長220～245nm；流速為0.5ml～1.5ml/min；柱溫為20℃～40℃；流動相A為磷酸鹽緩沖液，流動相B為乙腈，流動相C為甲醇，梯度洗脫，可同時檢測氯維地平及其脂肪乳注射液中的各個有關(guān)物質(zhì)，工藝簡單、成本低廉，可全面、科學(xué)、有效、快捷地實(shí)現(xiàn)氯維地平藥物的質(zhì)量控制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備和藥物分析領(lǐng)域，涉及一種氯維地平及其脂肪乳注射液中有關(guān)物質(zhì)的檢測方法。

背景技術(shù)

氯維地平(Clevidipine，CAS：167221-71-8)其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

化學(xué)名為4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯，是一種短效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。氯維地平脂肪乳注射液是由英國阿斯利康公司研制開發(fā)的超短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，是一種新型的靜脈注射用抗高血壓藥物；美國The Medicines Company公司擁有其在除日本以外的全球市場的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)，并于2008年8月首次在美國上市，商品名Cleviprex，可用于不宜口服藥物或口服藥物無效的高血壓患者的治療，也可用于治療外科手術(shù)后急性血壓升高。研究表明，氯維地平在體內(nèi)吸收、分布、代謝和消除均比較快；體內(nèi)氯維地平大部分通過尿液和糞便排出，在尿液和糞便中未檢出其母體化合物；二氫吡啶類鈣通道拮抗劑作為抗高血壓藥物，臨床上長期服用在體內(nèi)基本無蓄積，所以基本無蓄積毒性，可以方便快捷的與其他降壓藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)換。該藥是10年來美國FDA批準(zhǔn)的首個新型靜脈注射用抗高血壓藥，目前尚未在中國上市。

據(jù)報道，氯維地平原料在合成過程中可能存在原料殘余及副產(chǎn)物的產(chǎn)生，其制劑加工或儲存過程中可能發(fā)生降解，從而影響原料和制劑的純度，影響其臨床療效。

目前關(guān)于氯維地平及其脂肪乳注射液有關(guān)物質(zhì)測定方法的文獻(xiàn)報道很少。馬海波等人在中國新藥雜志2015年第24卷第16期：1890-1915中報道了采用反相高效液相色譜法測定氯維地平脂肪乳注射液的有關(guān)物質(zhì)(3種未知雜質(zhì))，然而該方法采用“自動預(yù)處理裝置”進(jìn)行樣品前處理，對設(shè)備要求高，不適用于工業(yè)化的需要。在現(xiàn)有的文獻(xiàn)報道中未見其他有關(guān)氯維地平脂肪乳注射液的測定方法的報道。本發(fā)明在上述色譜條件下采用乙腈進(jìn)行脂肪乳樣品前處理，準(zhǔn)確提取樣品中的主成分及有關(guān)物質(zhì)，方法操作方便，快捷，專屬性、準(zhǔn)確度、精密度及耐用性等均符合要求，可滿足工業(yè)生產(chǎn)及科研單位分析氯維地平脂肪乳注射液有關(guān)物質(zhì)的需要。

因此，開發(fā)一種簡單、有效的檢測和分離氯維地平原料及脂肪乳注射液中有關(guān)物質(zhì)的方法尤為重要，從而提高原料和制劑的純度，提高其臨床療效，降低其毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是提供一種氯維地平及其脂肪乳注射液中有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，該方法采用一種流動相梯度洗脫的高效液相條件能更有效、科學(xué)、便捷的控制氯維地平原料及其脂肪乳注射液的有關(guān)物質(zhì)，為本藥物有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高提供一個有效的方法。

樣品濃度選擇：為了兼顧主成分與雜質(zhì)含量的測定，必須選擇一個合適的樣品濃度，濃度太小不利于雜質(zhì)出峰，太大會影響主峰超出峰線性范圍，且需要考慮樣品前處理遇到的相關(guān)問題。樣品溶液選擇0.1mg～0.2mg/ml時最終分析結(jié)果證實(shí)該濃度范圍內(nèi)檢測結(jié)果符合要求。

樣品前處理：(1)原料：取氯維地平約20mg，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得；(2)制劑：精密量取氯維地平脂肪乳注射液4ml，置10ml量瓶中，加乙腈5ml超聲15分鐘，放冷至室溫，定容，制成每1ml中含氯維地平0.2mg的溶液；精密量取供試品溶液10μl，檢測，記錄色譜圖，完成氯維地平及其脂肪乳注射液有關(guān)物質(zhì)的分析。