[發明專利]制備化合物的方法

在審

• 申請號: 201610371770.6
• 申請日: 2016-05-30
• 公開（公告）號: CN107445907A
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發明（設計）人: 王立霞;唐亞林;胡本全
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: C07D239/88
• 分類號: C07D239/88;C07D239/94
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙)11201
• 代理人: 李志東

技術領域

本發明涉及化學領域，具體地，本發明涉及制備化合物的方法。

背景技術

6，7-二取代喹唑啉酮是一種非常重要的雜環化合物，從該結構出發可以有效的制備多種替尼類抗癌藥物，比如吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，埃克替尼，和凡德替尼。含有取代基喹唑啉酮的合成方法有很多報道，但是多采用金屬催化的方法，通常需要有毒或難處理的氧化劑。

進而，制備6，7-二取代喹唑啉酮的工藝仍有待進一步開發和研究。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。

在本發明的第一方面，本發明提出了一種制備式I所示化合物的方法。根據本發明的實施例，所述方法包括：使式III所示化合物或其衍生物與式II所示化合物接觸，以便獲得所述式I所示化合物，

其中，R₁和R₂為氫、烷氧基或雜芳環，優選為烷氧基，R₃為氫、烷基、苯基、取代苯基或萘基。式I所示化合物為替尼類藥物中間體6，7-二取代喹唑啉酮。本發明所提出的方 法采用醛酮類物質代替羧酸類物質作為環和原料制備替尼類藥物中間體，由于醛酮類物質不具有腐蝕性，進而本發明所提出的方法對反應設備要求低，從而更加有利于工業生產。

根據本發明的實施例，上述制備式I所示化合物的方法還可以進一步包括如下附加技術特征至少之一：

根據本發明的實施例，當R₃為甲基時，所述式III所示化合物是以多聚甲醛的形式提供的。在本發明實施例中，當R₃為甲基時，所述式III所示化合物以多聚甲醛的形式提供的，進一步提高了替尼類藥物中間體6，7-二取代喹唑啉酮的合成效率。

根據本發明的實施例，所述式II所示化合物與所述式III所示化合物的摩爾比為1:2～1:50。發明人通過實驗發現，式II所示化合物和式III所示化合物的摩爾比在1:2～1:50，環合反應的效率顯著提高。

根據本發明的實施例，所述式II所示化合物與所述式III所示化合物的摩爾比為1:2。發明人通過實驗發現，式II所示化合物與所述式III所示化合物的摩爾比為1:2，環合反應的效率更高，反應物的利用率更高。

根據本發明的實施例，所述接觸是在水中進行的。本發明實施例所提出的方法采用水相反應，對設備和環境更加友好。

根據本發明的實施例，所述接觸是在110～140℃條件下進行12h～48h。發明人發現，在110～140℃條件下，式II所示化合物與式III所示化合物發生環化反應的速率顯著提高；反應12h～48h，可保證式II所示化合物與式III所示化合物發生充分反應，產率高。

根據本發明的實施例，所述接觸是在130℃的條件下進行的。發明人經過實驗發現，在130℃的條件下，式II所示化合物與式III所示化合物的環化反應的效率更高。

根據本發明的實施例，上述方法進一步包括對所述式I所示化合物進行過濾和重結晶純化處理。經過上述過濾和重結晶處理后后，式I所示化合物的純度進一步提高。

在本發明的第二方面，本發明提出了前面所述的方法在制備替尼類藥物中的用途。本發明實施例所提出的制備式I所示化合物的方法對反應設備要求低，對環境和設備更加友好，更加有利于工業生產式I所示化合物6，7-二取代喹唑啉酮(替尼類藥物中間體)。將前面所述方法應用于制備替尼類藥物，制備替尼類藥物的效率顯著提高。

根據本發明的實施例，上述前面所述的方法在制備替尼類藥物中的用途還可以進一步包括如下附加技術特征：

根據本發明的實施例，所述替尼類藥物包括選自下列的至少之一：吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，?？颂婺?，凡德替尼。發明人發現，前面所述的方法更加適合應用于吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，?？颂婺幔驳绿婺岽祟愄婺犷愃幬锏闹苽洹?/p>