[發(fā)明專利]香豆素衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610371668.6
• 申請日: 2016-05-30
• 公開（公告）號: CN107446015B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設計）人: 張建偉;孫晴
• 申請（專利權）人: 首都醫(yī)科大學
• 主分類號: C07K5/087
• 分類號: C07K5/087;A61K38/06;A61P29/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.一種通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

AA為選自Gly、Val、Leu、Ile、Ser、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、Met、Thr、Trp、Ala、Phe、Tyr、Arg和Lys的氨基酸殘基；

n為0或1；

R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇各自獨立地選自氫；和

R₂選自羥基。

2.一種根據(jù)權利要求1所述的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟：

1)2,4-二羥基苯甲醛在哌啶催化下與丙二酸二乙酯縮合生成7-羥基香豆素-3-羧酸乙酯；

2)在HCl存在下，7-羥基香豆素-3-羧酸乙酯在水中加熱回流生成7-羥基香豆素-3-羧酸；

3)7-羥基香豆素-3-羧酸與苯丙氨酰苯丙氨酸-OBzl偶聯(lián)得到7-羥基香豆素-3-甲酰苯丙氨酰苯丙氨酸芐酯；

4)7-羥基香豆素-3-甲酰苯丙氨酰苯丙氨酸芐酯在鈀碳的催化下氫解生成7-羥基香豆素-3-甲酰苯丙氨酰苯丙氨酸；

5)叔丁氧酰氨基酸與2-氨甲基嘧啶偶聯(lián)得到叔丁氧酰氨酰-2-氨甲基嘧啶；

6)在氯化氫/乙酸乙酯溶液中加入叔丁氧酰氨酰-2-氨甲基嘧啶，脫去叔丁氧羰基，得到通式(III)的N-氨基酰-2-氨甲基嘧啶；

7)通式(III)的N-氨基酰-2-氨基甲基嘧啶與通式(IV)的7-羥基香豆素-3-甲酰苯丙氨酰苯丙氨酸偶聯(lián)得到通式(I)的7-羥基香豆素-3-甲酰苯丙氨酰苯丙氨酰氨基酰-2-氨甲基嘧啶；

8)7-羥基香豆素-3-甲酰苯丙氨酰苯丙氨酸與L-氨基酸芐酯偶聯(lián)得到7-羥基香豆素-3-甲酰苯丙氨酰苯丙氨酰氨基酸芐酯；

9)7-羥基香豆素-3-甲酰苯丙氨酰苯丙氨酰氨基酸芐酯在鈀碳的催化下氫解生成通式(V)的7-羥基香豆素-3-甲酰苯丙氨酰苯丙氨酰氨基酸；

10)通式(V)的7-羥基香豆素-3-甲酰苯丙氨酰苯丙氨酰氨基酸與通式(VI)的2-氨甲基嘧啶偶聯(lián)得到通式(I)的7-羥基香豆素-3-甲酰苯丙氨酰苯丙氨酰氨基酰-2-氨甲基嘧啶；

其中AA為選自Gly、Val、Leu、Ile、Ser、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、Met、Thr、Trp、Ala、Phe、Tyr、Arg和Lys的氨基酸殘基；

n為0或1；

R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇各自獨立地選自氫；

和R₂選自羥基。

3.根據(jù)權利要求1所述的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗炎藥物中的用途。

4.一種藥物組合物，其含有治療有效量的根據(jù)權利要求1所述的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體或輔料。

5.根據(jù)權利要求4所述的藥物組合物在制備抗炎藥物中的用途。