[發明專利]香豆素衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610371668.6
• 申請日: 2016-05-30
• 公開（公告）號: CN107446015B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 張建偉;孫晴
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/087
• 分類號: C07K5/087;A61K38/06;A61P29/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及香豆素衍生物及其制備方法和用途。具體而言，本發明涉及通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中AA為氨基酸；n為0或1；R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇各自獨立地選自氫、芐基、苯甲?；?、C_1?10烷酰基、C_1?10烷基、C_1?10烷氧基、C_6?14芳基或C_5?14雜環基，其中所述烷基任選被C_6?14芳基或C_5?14雜芳基取代；和R₂選自羥基。本發明還涉及通式(I)的化合物的制備方法，含有通式(I)的化合物的藥物組合物以及所述化合物在制備抗炎藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一種2-氨甲基嘧啶修飾的香豆素衍生物，它們的制備方法，含有其的藥物組合物及其用于制備抗炎藥物的用途。

背景技術

抗炎藥有兩大類：一類是甾體抗炎藥，即腎上腺皮質所分泌的糖皮質激素氫化可的松及其人工合成的衍生物。另一類是非甾體抗炎藥如阿司匹林、保泰松等。

甾體類抗炎藥其化學本質是天然或人工合成的糖皮質激素。1949年Hench等人首先用可的松治療關節炎、風濕病等，雖發現其具有強大抗炎作用，但其副作用嚴重，尤其在大劑量應用時，不僅可能產生依賴性，而且能引起腎上腺皮質功能衰退?，F在更常用的非甾體類抗炎藥都有各自抗炎或是解熱鎮痛的作用特點，并且大都在一定程度上減輕了不良反應，但其副作用依舊明顯，特別是胃腸道的毒性反應，人們希望能研制出不良反應小的抗炎的藥物。

香豆素(Coumarin)是一類具有苯并α-吡喃酮母核的天然產物，廣泛存在于植物界,同時也是COX/5-LOX雙重抑制劑。文獻(參見Chen S.Natural products triggeringbiological targets e a review of the anti-inflammatory phytochemicalstargeting the arachidonic acid pathway in allergy asthma and rheumatoidarthritis.Curr Drug Targets,2011,12:288～301.以及Kontogiorgis CA,Hadjipavlou-Litina DJ.Synthesis and anti-inflammatory activity of coumarin derivatives.JMed Chem,2005,48:6400-6408.)中曾公開報道過香豆素顯示良好的抗炎活性。

嘧啶類化合物的抗炎活性和作為環氧合酶(COX)抑制劑一直是研究的重點(參見Caroline C,Catheriline M.Dual inhibition of cyclooxygenase-2(COX-2)and 5-lipoxygenase(5-LOX)as e new strategy to provide safer non-steroidal anti-inflammatory drugs.European Journal of Medicinal Chemistry,2003,38:645～659.以及Laufer S A,Augustin J,Dannhardt G,et al.(6,7-Diaryldihydropyrrolizin-5-yl)acetic acids,a novel class of potentdual inhibitors of cyclooxygenase and5-lipoxygenase.J Med Chem,1994,37(12):1894～1897.)。長期使用的NSAIDs可引起胃腸道潰瘍，肝、腎功能損害等不良反應，因此，有必要研究開發更安全、不良反應少的抗炎藥物，2-氨甲基嘧啶就是其中一個重要的研究方向。