[發明專利]一種琥珀酸曲格列汀晶型A的制備方法

在審

• 申請號: 201610367915.5
• 申請日: 2016-05-27
• 公開（公告）號: CN107434800A
• 公開（公告）日: 2017-12-05
• 發明（設計）人: 劉江;叢日剛;夏克波;劉春;姜曉軍;王海波;李西賀
• 申請（專利權）人: 威海迪素制藥有限公司;迪沙藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種琥珀酸曲格列汀A晶型的制備方法，屬于化學技術領域。

背景技術

琥珀酸曲格列汀（Trelagliptin succinate）是一種二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制劑，通過選擇性、持續性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一種酶，能夠引發腸促胰島素（胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的失活，而這2種腸降胰島素在血糖調節中發揮著重要作用。抑制DPP-4，能夠增加血糖水平依賴性胰島素分泌，從而控制血糖水平。

琥珀酸曲格列汀由日本武田公司于2015年3月26日在日本上市，用于控制血糖，每周用藥一次。是目前每周服用一次的化藥中，僅有的兩個品種之一。琥珀酸曲格列汀A晶型具有性質穩定、生物利用度高的特點。中國專利200780049086.5公開了晶型A、B、C、D、E、F、G及制備方法，該專利公開的乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧雜環己烷、二甲基甲酰胺、己烷、四氫呋喃、甲苯和三氟乙醇等溶劑，多數為ICH Q3c中第二類溶劑，動物試驗證明ICH Q3c中第二類溶劑毒性較大，部分具有致癌性，不適合用于原料藥的最后工序。

現有方法制備曲格列汀，溶劑選擇不當的話，導致曲格列汀雜質含量超標，曲格列汀含量僅有80%左右，若該純度的曲格列汀直接與琥珀酸鹽成鹽，將導致后續分離純化難度增大，純化次數增多，收率下降，溶劑用量增多等問題。

中國專利201510700761.2、201510163699.8公開了曲格列汀的制備方法。試驗發現， 琥珀酸曲格列汀含量不容易達標，三類溶劑丙酮、乙酸乙酯、乙醚、和乙醇（95:5）水溶液，所制備的曲格列汀存在著形成溶劑化物、收率不高、不容易提純的問題。若為提高純度增加精制次數，收率會有所降低。

中國專利CN104829590A公開了用異丙醇與乙酸甲酯、乙腈、乙醇之一的混合溶劑制備晶型A，收率在77-88%之間，純度可達99.8%。實際工作中，這些混合溶劑不利于溶劑回收，不利于環保，而且所得產品純度也不是太理想。

發明內容：

本發明的目的是提供一種適合工業化生產的琥珀酸曲格列汀晶型A的制備方法。

我們在研究中發現曲格列汀粗品的精制，缺少工業化精制方法。直接成琥珀酸曲格列汀后，再精制沒有合適的溶劑。如果用含水的醇類溶劑重結晶，需要高溫回流，產品收率低，而且同分異構體雜質會超過限度。

通過試驗，我們發現了一種適合工業化的琥珀酸曲格列汀晶型A制備方法。

實驗發現：采取將曲格列汀粗品在乙醇中成鹽、然后再游離的方法精制后，再制備琥珀酸曲格列汀的方法簡單可行，適合工業化生產，且制備的琥珀酸曲格列汀原料藥產品純度高。

本發明的技術方案是：一種琥珀酸曲格列汀A晶型的綠色制備方法，其特征在于，

第一步 制備曲格列汀精品：

A、粗品曲格列汀與琥珀酸反應，得琥珀酸曲格列汀。

其中，溶劑為無水乙醇。

本步驟優選的技術方案，反應溫度控制在10-40℃，更優選20-30℃。

B、游離曲格列汀，得曲格列汀精品。

將琥珀酸曲格列汀溶解于水中，用二氯甲烷萃取，水相中加入氯化鈉，調節PH值至9~10范圍，分離固體，得曲格列汀精品。

本步驟優選的技術方案，pH值為9.5.

本步驟調節PH值的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水等無機堿或有機堿。

第二步 制備琥珀酸曲格列汀。

曲格列汀精品溶解于無水乙醇中，加入琥珀酸的乙醇液，室溫成鹽，析晶，分離得琥珀酸曲格列汀原料藥。

本步驟優選的技術方案，其特征在于，反應溫度為20-30℃。

本發明的有益效果：本發明提供了一種適合工業化生產的琥珀酸曲格列汀晶型A的制備方法，通過該方法制備的產品純度達99.95%以上。而且使用無水乙醇單一溶劑可以回收套用，是制備A晶型的最合適溶劑，且無水乙醇是ICH推薦在原料藥精制中使用的溶劑，具有價格便宜，綠色環保的特點。

附圖說明：

圖1 實施例2產品的XRD圖譜。

具體實施方式：

實施例1、制備曲格列汀精品：