[發明專利]3?胺基?6?酰基雌酚酮合成方法

有效

• 申請號: 201610362494.7
• 申請日: 2016-05-27
• 公開（公告）號: CN105949268B
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 丁凱;謝先濤
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司31266
• 代理人: 崔佳佳,馬莉華

技術領域

本發明涉及3-胺基-6-酰基雌酚酮合成方法的合成方法，該方法在3位和6位一步引入兩個官能團，高效合成3-胺基-6-酰基雌酚酮。

背景技術

甾體雌激素(Estrogen)是保持女性體內生理平衡非常關鍵性的內源性調節劑，也是最早被發現和分離得到的甾體激素。雌激素與受體之間的作用被認為是其調節人體多種生理過程的來源，女性體內有數百個部位含雌激素的受體。對甾體雌激素的結構進行改造可以顯著影響與受體的結合，控制雌激素的表達，甚至表現行為可在激動劑和拮抗劑之間變化。對甾體雌激素各個位點結構進行改造已經成為篩選新型藥物的一個重要手段。

雌激素3位為酚羥基，將其改造為胺基后的產物也具有多種生理活性，是潛在的雌激素類藥物。常規的合成方法有兩種，都使用雌酚酮作為起始原料。一種采用SmilesSmiles重排將3位羥基取代為胺基，但該方法產率較低。另一種方法通過鈀催化的C-N偶聯反應合成，但反應路線較長，需要使用貴金屬，產率也不高。

雌激素6位的取代對雌激素藥物的活性具有顯著影響，但合成方法不多。由于雌激素中6位為芐位，酸性較高，可通過強堿攫氫后氧化引入羥基，再經過多步轉化引入取代基，該方法路線長，產率低。

快速、多樣化的合成方法對潛在藥物的篩選非常重要。常規的合成3-胺基和6取代的雌激素的方法都以雌酚酮為原料，穩定的A環導致能進行改造的位點很少，很難在短時間快速合成大量結構各異的雌激素化合物。

我們使用易于獲得的19-酰氧基雄甾-1,4-二烯-3,7-二酮為原料，通過retro-aldol芳構化反應高效的合成了多種結構特殊的甾體雌激素，具有條件溫和，試劑便宜易得易于多樣化合成等特點。如在原甲酸酯作用下一步合成3-烷氧基雌酚酮，避免了使用毒性大的烷基化試劑。([1]Y.Jing,C.-G.Xu,K.Ding,J.-R.Lin,R.-H.Jin,W.-S.Tian,Tetrahedron Letters 2010,51,3242-3245；[2]D.-Q.Zheng,Y.Jing,B.-Y.Zheng,Y.-F.Ye,S.Xu,W.-S.Tian,H.-Y.Ma,K.Ding,Tetrahedron 2016,72,2164-2169.)

本專利以19-酰氧基雄甾-1,4-二烯-3,7-二酮為原料，在胺的作用下，通過串聯的胺基化/芳構化/分子內親核加成反應，高效合成3-胺基-6-酰基雌酚酮(I)。

該方法使用的試劑價格便宜，易于制備，無毒無污染。簡單的改變試劑和反應物19位取代基就可以快速、高通量的合成一系列3-胺基-6-酰基雌酚酮，進而合成多種雌激素。本專利為此類化合物的合成提供了快速、高通量的方法，為構效關系研究和新藥的篩選提供了保障。

發明內容

本發明提供了一種快速的3-胺基-6-取代雌酚酮的合成方法，以易得的19-酰氧基雄甾-1,4-二烯-3,7-二酮為原料，在胺的存在下，一步完成3位胺基和6位酰基的構建。

本發明提供了一種3-胺基-6-酰基雌酚酮(I)的合成方法，其特征是以19-酰氧基雄甾-1,4-二烯-3,7-二酮(II)與胺反應一步獲得3-胺基-6-酰基雌酚酮(I)：

所述的R＝Me,Et,n-Pr,i-Pr,n-Bu,i-Bu(異丁基),s-Bu(叔丁基),n-Pent(正戊基),n-Hex((環己基)己基),c-Pent(環戊基),c-Hex(環己基),n-C_nH_2n+1，Ph，-COOMe,-COOEt；所述n＝7-22；

所述的胺(HNR₁R₂)為吡咯烷，哌啶，哌嗪或嗎啉；

19-酰氧基雄甾-1,4-二烯-3,7-二酮(II)和胺在50～150℃溫度下反應1～50小時，得到3-胺基-6-酰基雌酚酮(I)；

所述的化合物(II)和胺的摩爾比為1：1-40；

所述的3-胺基-6-酰基雌酚酮(I)的合成方法中，所述的反應有機溶劑為甲 醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，四氫呋喃，二氧六環，DMSO，乙腈，氯仿。推薦所述的化合物(II)與有機溶劑的重量和體積的比例為1克：1mL～50mL。

采用本發明的方法，推薦反應產物經過蒸餾除有機溶劑、重結晶或柱層析的分離純化。

本發明優于已知常規方法：

1)反應效率高，可同時構建多個官能團。