[發(fā)明專利]一種AR-13324的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610356984.6
• 申請日: 2016-05-26
• 公開（公告）號: CN107434780B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李鈺
• 申請（專利權(quán)）人: 上海韜勤生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D217/02
• 分類號: C07D217/02;C07D263/26
• 代理公司: 上海愉騰專利代理事務(wù)所(普通合伙) 31306
• 代理人: 游富英

1.一種AR-13324甲磺酸鹽或者鹽酸鹽的制備方法，其特征在于利用手性配體手性誘導(dǎo)合成甲磺酸鹽或者鹽酸鹽，包括如下步驟：

(1)通過TBSCl對4-(羥基甲基)苯乙酸中的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到粗品化合物4；

X為OTBS；

(2)將化合物4溶于無水四氫呋喃中，降溫至-8～-12℃，緩慢滴加草酰氯，保溫，得到酰氯；同時另外將不對稱合成手性助劑加入無水四氫呋喃中，用干冰丙酮降溫至-78℃，加入正丁基鋰，保溫攪拌，然后加入酰氯繼續(xù)反應(yīng)1～3小時，升溫至室溫攪拌過夜；終止反應(yīng)，除去四氫呋喃溶劑，殘留物經(jīng)萃取、洗滌、干燥得到粗品化合物5，純化后得到純品化合物5，其中化合物5為手性配體；化合物5的結(jié)構(gòu)式如式5所示：

X為OTBS，Y為Ph或Bn，A為氧；

(3)將化合物5溶入無水四氫呋喃中，干冰丙酮降溫至-78℃度，加入六甲基二硅胺鈉保溫反應(yīng)0.5～1.5小時；將化合物13溶于無水四氫呋喃后加入前述反應(yīng)體系中，保溫反應(yīng)2～4小時，自然升溫至室溫并攪拌過夜，反應(yīng)完全后除去溶劑四氫呋喃，殘留物經(jīng)萃取、洗滌、干燥得到粗品化合物6，純化后得到純品化合物6；

X為OTBS，Y為Ph或Bn，A為氧；

(4)將化合物6加入有機溶劑和水中，冰水冷卻，然后加入氫氧化鋰，攪拌反應(yīng)，減壓蒸出有機溶劑、然后過濾，濾液經(jīng)萃取、干燥、減壓蒸干得到化合物7；

X為OTBS；

(5)將化合物7、1-羥基苯并三唑、三乙胺加入到干燥二氯甲烷中，氮氣保護(hù)，降溫，向反應(yīng)液中加入EDCI，升溫攪拌，然后將反應(yīng)液減壓蒸干至無溶劑，向殘余物中加入冰水，調(diào)節(jié)pH，經(jīng)萃取、純化得到化合物7A；

X為OTBS；

(6)將化合物7A、6-氨基異喹啉和EDCI加入吡啶中，氮氣保護(hù)，然后加入4-二甲氨基吡啶，反應(yīng)過夜，反應(yīng)完全后減壓蒸干得到化合物8；

X為OTBS；

(7)將化合物8溶于有機溶劑中，向其中加入水合肼，加熱至回流，反應(yīng)完成后冷卻，過濾，得到化合物9；

X為OTBS；

(8)引入叔丁氧羰基對化合物9中的氨基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物10；

X為OTBS；

(9)將化合物10加入有機溶劑中，然后加入四丁基氟化銨 進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后減壓蒸干，得到化合物11；

(10)將2,4-二甲基苯甲酸和二甲基甲酰胺加于甲苯中，冷卻，加入草酰氯，升溫反應(yīng)、反應(yīng)完成后減壓蒸干得到黃色油狀物、將其溶于二氯甲烷中得到二氯甲烷的酰氯溶液；

將化合物11、三乙胺、加入到二氯甲烷中，氮氣保護(hù)，然后加入二氯甲烷的酰氯溶液，反應(yīng)完成后減壓蒸干，然后經(jīng)洗滌、過濾后得到化合物12；

(11)將化合物12溶于二氯甲烷中，然后加入甲磺酸或1,4-二氧六環(huán)的氯化氫溶液于室溫下攪拌，減壓旋蒸、過濾得到AR-13324甲磺酸鹽或者鹽酸鹽；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，加入的化合物4與不對稱合成手性助劑的摩爾比為0.8～1.3:1，化合物4與草酰氯的摩爾比為1～2:1。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，加入的化合物5與六甲基二硅胺鈉的摩爾比為16～17:20，加入的化合物5與化合物13的摩爾比為17～18:20。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中，將化合物6加入有機溶劑和水中，冰水冷卻至0℃，然后加入氫氧化鋰攪拌反應(yīng)2.5～3.5小時，減壓蒸出有機溶劑、然后過濾，濾液經(jīng)萃取、干燥、減壓蒸干得到化合物7；加入的化合物6與氫氧化鋰的摩爾比為0.5～1.5:3，有機溶劑與水的體積比為1～3:1。