[發明專利]一種AR-13324的制備方法

有效

• 申請號: 201610356984.6
• 申請日: 2016-05-26
• 公開（公告）號: CN107434780B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 李鈺
• 申請（專利權）人: 上海韜勤生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D217/02
• 分類號: C07D217/02;C07D263/26
• 代理公司: 上海愉騰專利代理事務所(普通合伙) 31306
• 代理人: 游富英

本發明涉及一種AR?13324的制備方法，本發明利用手性配體手性誘導合成AR?13324，與現有的手性HPLC法或者SFC法相比，采用化學合成的方法制備得到AR?13324具有操作簡單、合成條件簡單、成本低的特點，高純度獲得手性單體，并且收率高。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及ROCK激酶和去甲腎上腺素轉運體抑制劑，更具體的涉及AR-13324抑制劑的制備方法。

背景技術

AR-13324是ROCK激酶和去甲腎上腺素轉運體抑制劑。現有方法中通常通過手性HPLC法或者SFC法進行制備，HPLC法是目前的常用方法，但手性固定相的成本太高，手性流動相添加劑使色譜條件復雜化；采用SFC(超臨界流體色譜)制備AR-13324存在同樣的問題，不僅成本高、而且收率還低。

發明內容

本發明的目的在于提供一種操作簡單、成本低的AR-13324的制備方法。

本發明的具體技術方案如下：

一種AR-13324的制備方法，利用手性配體手性誘導合成AR-13324，手性配體的結構式如式5所示：

X為OTBS、OTIPS，Y為Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A為氧或硫。

優選的手性配體的合成步驟如下：

(1)通過TBSCl或TIPSCl對4-(羥基甲基)苯乙酸中的羥基進行保護，得到粗品化合物4；

X為OTBS、OTIPS,

(2)將化合物4、不對稱合成手性助劑溶于有機溶劑中，加入草酰氯，干冰丙酮降溫，在催化劑作用下反應得到手性配體，手性配體的結構式如式5所示：

X為OTBS、OTIPS，Y為Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A為氧或硫。

優選的利用手性配體手性誘導合成AR-13324包括如下步驟：

(1)通過TBSCl或TIPSCl對4-(羥基甲基)苯乙酸中的羥基進行保護，得到粗品化合物4；

X為OTBS、OTIPS,

(2)將化合物4、不對稱合成手性助劑溶于有機溶劑中，加入草酰氯，干冰丙酮降溫，在催化劑作用下反應得到手性配體，手性配體的結構式如式5所示：

X為OTBS、OTIPS，Y為Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A為氧或硫，

(3)將化合物5、六甲基二硅胺鈉、化合物13溶于有機溶劑中，干冰丙酮降溫，攪拌反應，然后升溫至室溫并攪拌過夜，得到粗品化合物6，過柱純化得到純品化合物6；

X為OTBS、OTIPS，Y為Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A為氧或硫，

(4)將化合物6加入有機溶劑和水中，冰水冷卻，然后加入氫氧化鋰，攪拌反應，調節pH值，減壓蒸出有機溶劑、然后過濾，濾液經萃取、干燥、減壓蒸干得到化合物7；

X為OTBS、OTIPS

(5)將化合物7、1-羥基苯并三唑、三乙胺加入到干燥二氯甲烷中，氮氣保護，降溫，向反應液中加入EDCI，升溫攪拌，然后將反應液減壓蒸干至無溶劑，向殘余物中加入冰水，調節pH，經萃取、純化得到化合物7A；

X為OTBS、OTIPS

(6)將化合物7A、6-氨基異喹啉和EDCI加入吡啶中，氮氣保護，然后加入4-二甲氨基吡啶，反應過夜，反應完全后減壓蒸干得到化合物8；