[發明專利]一種左旋奧拉西坦凍干粉的制備方法

有效

• 申請號: 201610356638.8
• 申請日: 2016-05-26
• 公開（公告）號: CN107432860B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/18;A61K47/26;A61K47/02;A61K47/10;A61K31/4015;A61P25/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 文巍

本發明公開了一種左旋奧拉西坦凍干粉的制備方法；所述左旋奧拉西坦凍干粉含有以下重量百分比的原輔料：左旋奧拉西坦50%~59%，L?絲氨酸20%~25%，甘露醇10%~17%，谷氨酸鈉5%~7%，亞硫酸氫鈉5%~10%，苯酚0.1%~0.5%；所述左旋奧拉西坦凍干粉通過濃配、稀配、冷凍干燥以及軋蓋步驟制得。本發明利用特定的賦形劑組合，再配合特定的冷凍干燥技術，使得制備的左旋奧拉西坦凍干粉具有固定形狀，在凍干過程中無噴瓶現象，產品均一性好，上下層性狀一致，抗菌性強，無菌檢驗合格，并且產品穩定性好，不溶性微粒顯著減少減小。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種左旋奧拉西坦凍干粉的制備方法。

背景技術

奧拉西坦(oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環狀衍生物，僅用于中樞神經系統，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。

該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為CN 103735545 A專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為CN103599101 A的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創傷性腦損傷大鼠學習記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高于右旋奧拉西坦，且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學研究結果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內無明顯手性轉化，比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學參數均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內發揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應。

但是，現有注射用左旋奧拉西坦凍干粉存在無固定形狀、不易形成骨架、在凍干過程中易出現噴瓶現象、產品均一性不好、上下層性狀不一致等問題，并且存在產品穩定性差的問題，臨床使用前，需要溶入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液100～250ml中，制備成為靜脈滴注溶液使用，左旋奧拉西坦凍干粉制備成為靜脈滴注溶液后，隨著放置時間的延長其不溶性微粒增大增多，這就給臨床的使用帶來了很大的安全隱患。另外，現有注射用左旋奧拉西坦凍干粉抗菌性也比較差，容易導致無菌檢驗不合格。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種左旋奧拉西坦凍干粉的制備方法，制備的左旋奧拉西坦凍干粉具有固定形狀、在凍干過程中無噴瓶現象，產品均一性好，抗菌性強，無菌檢驗合格，并且產品穩定性好，制備成為靜脈滴注溶液后，不溶性微粒減少。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種左旋奧拉西坦凍干粉的制備方法，所述左旋奧拉西坦凍干粉含有以下重量百分比的原輔料：左旋奧拉西坦50％～59％，L-絲氨酸20％～25％，甘露醇10％～17％，谷氨酸鈉5％～7％，亞硫酸氫鈉5％～10％，苯酚0.1％～0.5％；所述左旋奧拉西坦凍干粉通過濃配、稀配、冷凍干燥以及軋蓋步驟制得，其中冷凍干燥的步驟為：快速將溫度冷凍至-40℃，保持恒溫60分鐘，以5℃/小時升溫至-10℃，保持恒溫80分鐘，再快速冷凍至-40℃，恒溫冷凍120分鐘；然后抽真空干燥，以10℃/小時升溫至-10℃，-10℃恒溫150分鐘；以4℃/小時升溫至0℃，0℃恒溫300分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘；以10℃/小時升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時前箱真空降達到10Pa/10分時，凍干結束。