[發明專利]博來霉素衍生物及制備方法和應用

在審

• 申請號: 201610354004.9
• 申請日: 2016-05-25
• 公開（公告）號: CN107434822A
• 公開（公告）日: 2017-12-05
• 發明（設計）人: 湯承祁;高正倫;劉荷中
• 申請（專利權）人: 國科戎安生物科技（北京）有限公司
• 主分類號: C07K9/00
• 分類號: C07K9/00;C12P21/02;A61K38/14;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及博來霉素衍生物及制備方法和應用。

背景技術

博萊霉素是20世紀60年代發現的一類糖肽類抗腫瘤抗生素，日本的梅澤濱夫等首先從輪枝鏈霉菌(Streptomyces verticillus)發酵產物中分離得到，在臨床應用已經40多年，為一線治療藥物，抗癌活性強。博萊霉素是一個由10余種組分組成的混合物，它們的結構僅在末端胺基上存在差異，依據紙層析Rf值的不同分為A族和B族。天然產生的輪枝鏈霉菌發酵培養基中分離得到博萊霉素主要成分博萊霉素A2(55％～70％)和博萊霉素B2(25％～32％)，其他的還有培洛霉素、平陽霉素(A5)、博安霉素(A6)等，通過CM-Sephadex-C25柱層析可以進一步分離到A1、A2、A3、A4、A5、A6和B1、B2、B3、B4、B5、B6等。

博萊霉素由5個氨基酸、2個六碳糖和1個氨基側鏈構成，各組分子結構間差異僅在于氨基取代側鏈的不同，具體可見下式。

1：β-氨基丙氨酸；2：嘧啶；3：纈氨酸；4：蘇氨酸；5：末端氨；6：β-羥基組氨酸；7：聯噻唑；8：古洛糖；9：甘露糖；；10：氨甲酰

博萊霉素末端氨:

A1型：R＝-NH-(CH₂)₃-SO-CH₃

A2型:R＝-NH-(CH₂)₃-S-(CH₃)₂

A5型:R＝-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₄-NH₂

A6型:R＝-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₄-NH-(CH₂)₃-NH₂

B1型：R＝-NH₂

B2型：

B4型：

博來霉酸：R＝-OH

博萊霉素有獨特的分子結構和生物活性，能夠介導激活氧分子，并選擇性地引起單鏈和雙鏈DNA的斷鏈，從而抑制腫瘤細胞的DNA合成和復制。此外，博萊霉素還可以選擇性地裂解RNA從而抑制蛋白質的合成。博萊霉素的活性機理決定了其不會抑制骨髓造血系統和免疫系統，因此，對人體淋巴細胞、機體免疫功能和造血系統的副作用輕微。博萊霉素屬于細胞周期非特異性藥物，從上世紀80年代起被開發為一種重要的有效的抗腫瘤藥物，在臨床上廣泛應用。我國注射用鹽酸博萊霉素主要有國產和進口兩種，其中日本進口的博萊霉素(商品名Bleocin)白色至淡黃色疏松塊狀物，主要成分是鹽酸博萊霉素A2(55～70％)，分子式：C₅₅H₈₄C₁N₁₇O₂₁S₃·HCl(BLM-A₂)，分子量1487.47，主要治療皮膚癌、頭頸部癌(上頜竇癌、咽部癌、喉癌、口腔癌如舌癌、唇癌等)、肺癌(特別是原發和轉移性磷癌)、食道癌、惡性淋巴瘤、子宮頸癌、神經膠質瘤、甲狀腺癌)。規格是15mg(效價)/瓶(以博萊霉素計)。國產注射劑為凍干劑型， 1.5萬博萊霉素單位，適用于頭頸部、食管、皮膚、宮頸、陰道、外陰、陰莖的鱗癌，霍奇金病及惡性淋巴瘤，睪丸癌及癌性胸腔積液等。

鹽酸博萊霉素是博萊霉素的鹽酸鹽形成，是一種廣譜抗癌藥物，博萊霉素能嵌入到DNA的G-C堿基之間，促使DNA解鏈；然后與鐵的復合物結合生成超氧或羥自由基，引起DNA斷裂，對鱗癌，包括，頭頸部、皮膚、食道、肺、宮頸、甲狀腺及惡性淋巴瘤等有效，對腦瘤、惡性黑色素瘤和纖維肉瘤也有一定療效。