[發明專利]博來霉素衍生物及制備方法和應用

在審

• 申請號: 201610354004.9
• 申請日: 2016-05-25
• 公開（公告）號: CN107434822A
• 公開（公告）日: 2017-12-05
• 發明（設計）人: 湯承祁;高正倫;劉荷中
• 申請（專利權）人: 國科戎安生物科技（北京）有限公司
• 主分類號: C07K9/00
• 分類號: C07K9/00;C12P21/02;A61K38/14;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王文君

1.具有如下結構的博來霉素衍生物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R＝-NH-(CH＝CH)_n-C(NH₂)＝NH，n為0，1，2，3或4。

2.根據權利要求1所述的博來霉素衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽中的一種或多種。

3.一種制備博來霉素衍生物的方法，其特征在于：包括在博來霉素發酵過程中添加帶有-NH-CH＝CH-NH結構的氨基小分子的步驟。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：所述氨基小分子選自四乙酸二氨基乙烯、馬來酸伊索拉定、丙烯酸二甲氨基乙酯中的一種或多種。

5.根據權利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述氨基小分子的加入量為1-10μmol/L，優選為2-5μmol/L，進一步優選為小于等于3μmol/L。

6.根據權利要求3-5任一項所述的方法，其特征在于，所述方法具體為：將輪枝鏈霉菌接種進入培養基內，于25-30℃條件下培養，在發酵進行到OD值0.5以上時，滴加帶有-NH-CH＝CH-NH結構的氨基小分子。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于：所述培養基包括8-12份葡萄糖，20-40份黃豆餅粉，20-40份玉米漿，20-40份工業淀粉，10-30份麥芽糖，1-5份氯化鈉，0.5-1.5份磷酸氫二鉀，0.2-1份硫酸鋅，3-8份大豆蛋白胨，800-1200份水；

優選地，包括10份葡萄糖，30份黃豆餅粉，30份玉米漿，30份工業淀粉，20份麥芽糖，3份氯化鈉，1份磷酸氫二鉀，0.5份硫酸鋅，5份大豆蛋白胨，1000份水。

8.根據權利要求3-7任一項所述的方法，其特征在于：還包括對發酵液進行后處理的步驟，所述后處理為：過濾發酵液去除雜質，用大孔吸附樹脂X-5對所述發酵液進行脫鹽，然后以CM-Sephadex C-25為層析柱，NH₄Cl為洗脫液進行層析，收集液體，干燥即得；可選地，將干燥產物制備成藥學上可接受的鹽。

9.權利要求3-8任一所述的方法制備得到的博來霉素衍生物或藥學上可接受的鹽。

10.權利要求1或2所述的博來霉素衍生物或其藥學上可接受的鹽，或權利要求9所述的博來霉素衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療抗腫瘤藥物中的應用，優選地，所述腫瘤為頭頸部腫瘤；進一步優選地，所述頭頸部腫瘤為甲狀腺腫瘤、舌癌或喉癌。