[發(fā)明專利]一種醋酸甲地孕酮納米混懸液及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610353143.X
• 申請日: 2016-05-25
• 公開（公告）號: CN105769763A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發(fā)明（設計）人: 李成勝;王亞軒
• 申請（專利權）人: 西安德天藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/20;A61K31/57;A61K47/38;A61K47/28;A61K47/20;A61P35/00
• 代理公司: 西安創(chuàng)知專利事務所 61213
• 代理人: 馮亮

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種醋酸甲地孕酮納米混懸液及 其制備方法和應用。

背景技術

醋酸甲地孕酮(megestrolacetate，MA)是一種孕激素類藥物，主要 用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌，可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡 病質(zhì)，對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定的療效。醋酸甲地孕酮作為一 種難溶性藥物，溶出是限制藥物在生物體內(nèi)吸收的主要步驟，因而提高藥 物的溶出度可以明顯改善藥物的吸收，從而提高生物利用度。

目前已有各種方法來提高醋酸甲地孕酮的生物利用度，如以下文獻所 述：

中國發(fā)明專利CN104208072A(公開號)公開了“一種醋酸甲地孕酮 熱熔擠出制劑”，其中涉及發(fā)明了一種醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑，制備 的醋酸甲地孕酮熱熔擠出物，可以明顯提高醋酸甲地孕酮在水中的溶解 度，提高其生物利用度。

中國發(fā)明專利CN101671382A(公開號)公開了“超微粉化醋酸甲地 孕酮及含有其的藥物組合物”，其中涉及發(fā)明了一種粒徑小于10μm的超 微粉化醋酸甲地孕酮，及與藥學上可接受的輔料制備成合適的藥物劑型， 其中包含分散片、普通片和膠囊等。

中國發(fā)明專利CN1436534A(公開號)公開了“醋酸甲地孕酮軟膠囊 組合物”，其中涉及發(fā)明了一種醋酸甲地孕酮軟膠囊，內(nèi)容物為油狀混懸 液，其中醋酸甲地孕酮使用的是微粉化的原料藥，該制劑起效快，同時克 服了普通片劑生物利用度低的缺點。

中國發(fā)明專利CN1180521A(公開號)公開了“含醋酸甲地孕酮的藥 用組合物”，其中涉及發(fā)明了一種醋酸甲地孕酮藥用組合物，主要制備工 藝為將聚乙二醇熔融后，加入粉狀的醋酸甲地孕酮和其它藥用輔料，制備 成膠囊劑或者片劑。

但上述方法還沒有很好的改善醋酸甲地孕酮的溶出度和生物利用度， 目前仍需要一種方法以進一步改善醋酸甲地孕酮的溶出度和生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術問題在于針對上述現(xiàn)有技術的不足，提供了一 種醋酸甲地孕酮納米混懸液。該混懸液中纖維素衍生物作為空間立體穩(wěn)定 劑，可以增加粒子間的空間位阻，陰離子表面活性劑作為電荷穩(wěn)定劑，增 加粒子之間的電荷排斥力，兩種穩(wěn)定劑聯(lián)合使用，制備的納米混懸液中， 藥物的粒徑較小，平均粒徑1000nm以下，顯著提高了醋酸甲地孕酮的溶 出速率，進而提高了醋酸甲地孕酮的口服生物利用度；同時電荷穩(wěn)定劑的 穩(wěn)定作用受溫度的影響較少，可以保證在后續(xù)流化床制粒過程中納米粒子 的穩(wěn)定性，制備的顆粒在胃腸液中具有良好的重新分散性。

為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案是：一種醋酸甲地孕酮 納米混懸液，其特征在于，由醋酸甲地孕酮和穩(wěn)定劑溶液混合后經(jīng)納米研 磨機研磨制成，所述穩(wěn)定劑為纖維素衍生物和陰離子表面活性劑按照10: (1～2)的質(zhì)量比混合的混合物；所述纖維素衍生物為羥丙甲基纖維素和 羥丙基纖維素，羥丙甲基纖維素和羥丙基纖維素的質(zhì)量比為10:(1～10)， 所述陰離子表面活性劑為十二烷基硫酸鈉和脫氧膽酸鈉，十二烷基硫酸鈉 和脫氧膽酸鈉的質(zhì)量比為10:(1～5)。

上述的一種醋酸甲地孕酮納米混懸液，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為纖 維素衍生物和陰離子表面活性劑按照10:(1～1.5)的質(zhì)量比混合的混合物， 所述羥丙甲基纖維素和羥丙基纖維素的質(zhì)量比為10:(4～7)，所述十二 烷基硫酸鈉和脫氧膽酸鈉的質(zhì)量比為10:(3～5)。

上述的一種醋酸甲地孕酮納米混懸液，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為纖 維素衍生物和陰離子表面活性劑按照10:1.2的質(zhì)量比混合的混合物，所述 羥丙甲基纖維素和羥丙基纖維素的質(zhì)量比為10:5，所述十二烷基硫酸鈉和 脫氧膽酸鈉的質(zhì)量比為10:4。

上述的一種醋酸甲地孕酮納米混懸液，其特征在于，所述醋酸甲地孕 酮納米混懸液中醋酸甲地孕酮的濃度為1mg/mL～400mg/mL；所述醋酸甲 地孕酮混懸液中醋酸甲地孕酮與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為50:(1～2)。

上述的一種醋酸甲地孕酮納米混懸液，其特征在于，所述醋酸甲地孕 酮納米混懸液中醋酸甲地孕酮的平均粒度為1000nm以下。

另外，本發(fā)明還提供了一種制備上述的醋酸甲地孕酮納米混懸液的方 法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一、將穩(wěn)定劑溶解于純化水中，攪拌均勻得到穩(wěn)定劑溶液；