[發明專利]3-(1H-吲唑)-四氫嘧啶-2-酮類化合物、其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201610346543.8
• 申請日: 2016-05-24
• 公開（公告）號: CN107417669B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 方蓮花;焦曉臻;杜冠華;謝平;袁天翊;姚陽陽;陳俞材;張惠芳
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/513;A61P9/12;A61P9/10;A61P3/10;A61P9/04;A61P9/00;A61P9/08;A23L33/10
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本發明公開了一系列通式I所示的3?(1H?吲唑)?四氫嘧啶?2?酮類化合物、其制備方法及其藥物用途。所述3?(1H?吲唑)?四氫嘧啶?2?酮類新化合物具有抑制Rho激酶活性的作用；具有舒張主動脈血管、腦基底微動脈、腸系膜血管、保護血管功能的作用；具有促進細胞葡萄糖消耗等藥理作用，是一類在制備預防和/治療高血壓、動脈粥樣硬化、腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病等心腦血管病、糖尿病及其并發癥包括糖尿病心血管并發癥、糖尿病腦血管并發癥等藥物方面具有重要用途的新化合物。

技術領域

本發明涉及3-(1H-吲唑)-四氫嘧啶-2-酮類化合物或藥學上可接受的鹽、其制備方法及其藥物用途。具體涉及新化合物、新的藥物作用及其在制備預防、緩解和/或治療高血壓、動脈粥樣硬化、腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病并發癥等心腦血管病、糖尿病或癥狀的藥物和保健品中的應用，屬于創新藥物研究技術領域。

技術背景

眾所周知，心腦血管性疾病是威脅人類健康的頭號殺手，其發病群體在逐步年輕化，發病率和死亡率也在不斷上升。這些疾病的主要病因是中央或外周血管結構和功能的改變，如血管張力的異常增加。舒張血管活性物質可主要用于高血壓、動脈粥樣硬化、腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病血管病變等與血管張力異常增高誘發的血管性疾病、糖尿病及其并發癥的治療。

小分子GTP結合蛋白是一種在細胞功能調節過程中起關鍵作用的單體G蛋白分子。Rho是一種小分子G蛋白，Rho激酶是最早發現的Rho的效應物。在分子水平，Rho激酶表達上調促進炎癥、氧化應激、血栓形成和纖維化的各種因子，下調內皮型一氧化氮合酶。在細胞水平，Rho激酶介導血管平滑肌細胞收縮，促進增殖和遷移，促進炎癥細胞移動。Rho激酶通過與血管緊張素II、內皮素-1等血管活性物質相互作用，直接參與許多心腦血管疾病的發生發展，如高血壓、動脈粥樣硬化、腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病及其并發癥等。

應用Rho激酶抑制劑，對高血壓、動脈粥樣硬化、腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病血管病變等多種心腦血管疾病、糖尿病及其并發癥的治療具有重要意義，對于目前嚴重危害人類健康的心腦血管疾病、糖尿病及其并發癥的預防和治療產生積極的作用。

本發明的3-(1H-吲唑)-四氫嘧啶-2-酮類化合物為新化合物，沒有在預防和治療心腦血管性疾病、糖尿病及其并發癥的應用相關報道。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供如式通式Ⅰ所示的3-(1H-吲唑)-四氫嘧啶-2-酮類化合物、其制備方法、藥物組合物及其在制備心腦血管性疾病、糖尿病及其并發癥中的應用。

為解決本發明的技術問題，本發明提供如下技術方案：

本發明技術方案的第一方面是提供了如通式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽，

R₁，R₂獨立的選自氫，鹵素，鹵素取代的C1-6烷基，氰基，羧基，C1-6烷基酯基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基；

n＝0、1、2；所述的鹵素取代包括單鹵素取代、雙鹵素取代、三鹵素取代、多鹵素取代。

其中優選的R₁，R₂獨立的選自氫，鹵素，三鹵取代的甲基，氰基，羧基，甲酯基，乙酯基、丙酯、異丙酯、硝基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基；所述的鹵素選自氟、氯、溴、碘；。

最優選的化合物選自

本發明技術方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制備方法：