[發(fā)明專利]3-(1H-吲唑)-四氫嘧啶-2-酮類化合物、其制備方法及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610346543.8
• 申請(qǐng)日: 2016-05-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107417669B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方蓮花;焦曉臻;杜冠華;謝平;袁天翊;姚陽(yáng)陽(yáng);陳俞材;張惠芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D403/04
• 分類號(hào): C07D403/04;A61K31/513;A61P9/12;A61P9/10;A61P3/10;A61P9/04;A61P9/00;A61P9/08;A23L33/10
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1.如通式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，

R₁，R₂獨(dú)立的選自氫，鹵素，鹵素取代的C1-6烷基，氰基，羧基，C1-6烷基酯基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基；

n＝0、1、2；

所述的鹵素取代包括單鹵素取代、雙鹵素取代、三鹵素取代、多鹵素取代。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R₁，R₂獨(dú)立的選自氫，鹵素，三鹵取代的甲基，氰基，羧基，甲酯基，乙酯基、丙酯、異丙酯、硝基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基；所述的鹵素選自氟、氯、溴、碘。

3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自

4.制備權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物的制備方法，其包括以下步驟：

n＝1、2時(shí)：5-氨基吲唑與氯苯甲酸甲酯反應(yīng)得到化合物17，化合物17與3-氯丙胺鹽酸鹽發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到化合物18，化合物18用THP保護(hù)得到化合物19，再與式(II)化合物在NaH的條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到式(III)化合物，脫去THP得到式(I)；

i酰胺化；ii環(huán)化反應(yīng)；iii THP保護(hù)；iv取代反應(yīng)；v脫THP保護(hù)，其中R₁，R₂的定義同權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的定義；

當(dāng)n＝0時(shí)：當(dāng)R₁，R₂為鹵素，鹵素取代的C1-6烷基，氰基，羧基，C1-6烷基酯基，硝基吸電子基團(tuán)時(shí),同上得到化合物19，化合物19在Xantphos、Pd(OAc)₂的催化下，與式(IV)化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式(V)化合物，再脫去THP得到式(I)；

當(dāng)n＝0時(shí)：當(dāng)R₁，R₂為氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基基團(tuán)時(shí),同上得到化合物19，化合物19在碘化亞銅的催化下，與式(IV)化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式(V)化合物，再脫去THP得到式(I)；

術(shù)語(yǔ)“鹵素是指氟、氯、溴、碘；

i酰胺化；ii環(huán)化反應(yīng)；iii THP保護(hù)；iv偶聯(lián)反應(yīng)；v脫THP保護(hù)，其中R₁，R₂的定義同權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的定義，

上述式II、IV化合物中X選自溴。

5.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括片劑、膠囊、丸劑或注射劑。

7.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自溶液、懸液、乳劑、粉末、控釋制劑或緩釋制劑。

8.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、緩解和/或治療心腦血管病、糖尿病及其并發(fā)癥的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述的心腦血管病選自高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管痙攣、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌梗死、心力衰竭。

10.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述的糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病心血管并發(fā)癥、糖尿病腦血管并發(fā)癥。

11.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述的產(chǎn)品包括藥品、保健品。