[發明專利]一種艾替班特的制備方法

在審

• 申請號: 201610345345.X
• 申請日: 2016-05-23
• 公開（公告）號: CN107417770A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 李賽;李孝壁;孫平;閆雪峰;戚郜飛
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種多肽類藥物的制備方法，具體涉及一種艾替班特的制備方法。

背景技術

遺傳性血管水腫(hereditary angioedema,HAE)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病。多數患者的病因是位于染色體11q上的C1酯酶抑制基因發生變異，導致C1酯酶抑制因子減少或功能缺陷。這些抑制因子的作用是調節部分免疫系統和凝血途徑的功能，其功能減弱可引起快速而嚴重的面部或身體其他部位腫脹，從而導致永久性面部損毀、殘障或死亡。此外，消化道水腫可以引起劇烈腹痛、惡心和嘔吐，而呼吸道水腫則有窒息危險。HAE在人群中的發病率為1/150000至1/10000。

醋酸艾替班特，英文名：Icatibant Acetate，商品名：Firazyr，是一種對緩激肽B2受體選擇性的競爭性拮抗劑，親和力與緩激肽相似，主要用于治療遺傳性血管水腫(HAE)的急性發作。該藥物最初由Sanofi開發，2001年11月Jerini公司(Shire)獲得艾替班特的開發權。2008年9月首次在德國和英國上市，2009年3月在歐盟上市，2011年10月在美國上市，其結構式如下：

氨基酸序列：H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH

結構式說明：

1)艾替班特氨基酸序列中Hyp代表L-羥脯氨酸，Thi代表3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸，Tic代表1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸，Oic代表L-八氫吲哚-2-羧酸；

2)序列中第1位和第8位氨基酸為D-構型，其余氨基酸為L-構型。現有的艾替班特的制備方法仍舊主要沿用1990年左右，由德國赫切斯特股份公司發明的固相合成方法，該方法制得的艾替班特產品純度低、雜質含量高、收率低，不適合產業化生產，應用價值低。

申請號為201210028377.9專利報道了直接固相合成艾替班特的方法，采用2-氯三苯基氯樹脂為起始載體，但由于該樹脂在接肽過程中容易發生肽鏈脫落，直接影響艾替班特的總收率。

申請號為201410209368.9專利報道了一種通過液相合成片段Boc-D-Arg-Arg-OH.2HCl，然后采用固相合成法，以王樹脂為起始樹脂，按照艾替班特主鏈肽序依次偶聯具有N段Fmoc保護且側鏈保護的氨基酸，最后兩個氨基酸采用偶聯上述Boc保護的片段。該方法雖然使得粗品肽純度有一定程度的提高，但合成方法相對復雜，且采用的偶聯試劑均為常規偶聯試劑，在氨基酸偶聯過程中，不能更好地抑制氨基酸的消旋，導致消旋肽雜質D-Thi⁶-艾替班特和D-Ser⁷-艾替班特偏大。

有關雜質D-Thi⁶-艾替班特和D-Ser⁷-艾替班特的氨基酸序列分別如下：

D-Thi⁶-艾替班特：H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-D-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH

D-Ser⁷-艾替班特：H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-D-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH

這兩個雜質在液相中的保留時間與主峰艾替班特相近，與主峰分離十分困難，該雜質的存在嚴重影響艾替班特含量以及使用安全。因此迫切需要開發一種可有效抑制氨基酸消旋的艾替班特制備方法，使其消旋肽雜質D-Thi⁶-艾替班特和D-Ser⁷-艾替班特達到優質標準級別0.2％以下。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種合成艾替班特的方法，該方法即可顯著提高艾替班特的收率，又可降低消旋肽雜質D-Thi⁶-艾替班特和D-Ser⁷-艾替班特的生成。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種合成艾替班特的方法，包括以下步驟：

步驟1、采用固相合成法，在偶聯試劑和有機溶劑存在下，以X-Arg(pbf)-Wang樹脂為起始樹脂，按照艾替班特氨基酸序列，逐一延伸偶聯具有N端保護的氨基酸，每次延伸偶聯后均得到對應的樹脂肽，最終合成得到艾替班特-Wang樹脂肽。

步驟2、將艾替班特-Wang樹脂肽裂解得到艾替班特。

其中，步驟1中所述X是氨基酸N端保護基，優選Fmoc。